Иммунологическая характеристика стадий хронического гепатита С и оценка факторов иммунной системы как прогностических критериев течения заболевания

В настоящей работе представлены данные исследования факторов иммунной системы в периферической крови (ПК) больных хроническим гепатитом С (ХГС) с различной степенью выраженности фиброза. Больные ХГС были разделены на группы по степени фиброза, отражающей стадию заболевания: слабый фиброз Ф1 (n=32), умеренный фиброз Ф2 (n=22), тяжелый фиброз Ф3 (n=19) и цирроз печени Ф4 (n=13). Были изучены следующие субпопуляции Т-лимфоцитов: CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD3⁺CD16+56⁺, CD3⁺CD25⁺, CD3⁺HLA-DR⁺, CD3⁺CD4⁺CD25⁺, CD3⁺CD8⁺CD25⁺, CD3⁺CD4⁺HLA-DR⁺, CD3⁺CD8⁺HLA-DR⁺, CD3⁺CD95⁺. Кроме этого, у пациентов определялись субпопуляции В-клеток (CD19⁺, CD3^–CD25⁺, CD19⁺CD95⁺), иммуноглобулины А, М, G, высоко-, средне-, низкомолекулярные циркулирующих иммунных комплексы (ЦИК), цитокины Th1 (IFN-γ), Th2 (IL-4, IL-10) типа, провоспалительные цитокины TNF-α, IL-1-β. Исследования показали, что в ПК больных ХГС с увеличением степени фиброза повышается количество Т-киллеров (CD3⁺CD16+56⁺), общее число Т-клеток, экспрессирующих маркер активации HLA-DR (CD3⁺HLA-DR⁺), и отмечается тенденция к возрастанию числа активированных цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8⁺CD25⁺ и CD8⁺HLA-DR⁺), что может отражать развитие аутоиммунных реакций в течение заболевания. Данные исследования говорят в пользу повышения активности Т-клеточного звена иммунитета с ростом степени фиброза, постоянной специфической и/или неспецифической стимуляции Т-лимфоцитов и о возможной роли CD3⁺CD16+56⁺ и CD3⁺HLA-DR⁺ в иммунопатогенезе печени. С увеличением степени фиброза у пациентов с ХГС возрастали уровни IgG, IgA, TNF-α, IL-10, IFN-γ, средне-, низкомолекулярных ЦИК и уменьшалось количество активированных В-лимфоцитов (CD3^–CD25⁺). Данные исследования позволяют сделать вывод о доминировании гуморального иммунного ответа на всех стадиях ХГС, нарушении функций В-клеток и Th1/Th2 дисбалансе. Помимо этого обнаружена прямая корреляция CD95-антигена с активированными CD4⁺CD25⁺, CD8⁺CD25⁺Т-лимфоцитами и CD3^–CD25⁺ В-клетками. Установленные изменения факторов иммунной системы могут быть использованы в качестве прогностических критериев течения ХГС. 

1. Буеверов А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитов / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – №2. – С.4-10.

2. Красавцев Е.Л. Уровень некоторых цитокинов и антител к вирусу гепатита С / Е.Л. Красавцев, В.М. Мицура, С.В. Жаворонок и др. // Журн. микробиол. – 2005. – №5. – С.103-105.

3. Логинов А.С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А.С. Логинов, Т.Н. Царегородцева, М.М. Зотина // Терапевт. арх. – 2001. – Т.73, №2. – С.17-20.

4. Маммаев С.Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном α. / С.Н. Mаммаев // Мед. иммунология. – 2001. – Т.3, №4. – С 557-562.

5. Наследникова И.О. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-иммунологические параллели / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова и др. // Клин. мед. – 2005. – №9. – С.40-44.

6. Приймяги Л.С. Иммунорегуляторные Th1- и Th2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / Л.C. Приймяги, В.Т. Тефанова, Т.Г. Талло и др. // Вопр. вирусол. – 2003. – №4. – С. 37-40.

7. Рязанцева Н.В. Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, В.В. Белоконь и др. // Успехи физиологических наук. – 2006. – Т.37, №4. – С.34-44.

8. Сенников С.В. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / С.В. Сенников, Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская и др. // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т.2, № 4. – С.10-13.

9. Скляр Л.Ф. Цитокиновый профиль при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр, Н.Д. Никифоров, Е.В. Маркелова и др. // Клин. мед. − 2005. − №10. − С.40-44.

10. Собчак Д.М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д.М. Собчак, Э.А. Монакова // Клин. мед. – 2004. – № 4. – С.49-52.

11. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. – 1999. – Т.1, №1-2. – С.27-36.

12. Царегородцева Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. – М.: Анархасис, 2003. – 96 с.

13. Afdhal N.H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal, D. Nunes // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol.99, N6. – P.1160-1174.

14. Ahmad A. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc Biol. − 2004. − Vol.76, N4. − P.743-759.

15. Alter H.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. Seeff // Semin. Liver Dis. – 2000. – Vol.20, N1. – P.17-35.

16. Cabrera R. An immunomodulatory role for CD4(+) CD25 (+) regulatory T lymphocytes in hepatitis C virus infection / R. Cabrera, Z. Tu, Y. Xu et al. // Hepatology. − 2004. − Vol.40, N5. − P.1062-1071.

17. Chang K.M. Immunopathogenesis of hepatitis virus infection / K.M. Chang // Clin. Liver Dis. – 2003. – Vol.7, N1. – P.89-105.

18. Cramp M. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viremia / M. Cramp, P. Catucci, S. Rossol et al. // Gut. – 1999. – Vol.44, N3. – P.424-429.

19. Day C.L. Broad specificity of virus-Specific CD4+ T-helper-cell responses in resolved hepatitis C virus infection / C.L. Day, G.M. Lauer, G.K. Robbins et al. // J. Virol. – 2002. – Vol.76, N24. – P.12584-12595.

20. De Lalla C. Production of profibrotic cytokines by invariant NKT cells characterizes cirrhosis progression in chronic viral hepatitis / C. De Lalla, G. Galli, L. Aldrighetti et al. // J. Immunol. – 2004. – Vol.173, N2. – P.1417-1425.

21. Kanto T. Immunopathogenesis of C Virus Infection: Multifaceted Strategies Subverting Innate and Adaptive Immunity / T. Kanto, N. Hayashi // Intern. Med. − 2006. − Vol.45, N4. − P.183-191.

22. Kawakami Y. Increased frequency of interferon-gamma-producing peripheral blood CD4+T cells in chronic hepatitis C virus infection / Y. Kawakami, S. Nabeshima, N. Farusyo et al. // Am. J.Gastroenterol. – 2000. – Vol.95, N1. – P.227-232.

23. Liu W.E. Lymphocyte subset and its apoptosis in chronic hepatitis C / W.E. Liu, D.M. Tan, Z. Zhang et al. // Zhonghua Gan Zang. Bing. Za Zhi. – 2000. – N8 – P.269-271.

24. Marcellin P. Fibrosis and disease progression in hepatitis C / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // J. Hepatol. – 2002. – Vol.36, Suppl.1. – P.47-56.

25. Morita K. Peripheral lymphocyte subsets vary with stage of hepatitis C virus-associated liver disease / K Morita, Y. Fukuda, I. Nakano et al. // Hepatogastroenterology. – 2005. – Vol.52, N66. – P.1803-1808.

26. Ni J. Accumulation of B lymphocytes with a naive, resting phenotype in a subset of hepatitis C patient / J. Ni, E. Hembrador, A.M.D. Bisceglie et al. // J. Immunol. – 2003. – Vol.170, N6. – C.3429-3439.

27. . Ogawa S. Increase in CD95 (Fas/APO-1) –positive CD4+ and CD8+ T cells in peripheral blood derived from patients with autoimmune hepatitis or chronic hepatitis C with autoimmune phenomena / S. Ogawa, K. Sakaguchi, A. Takaki et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – Vol.15, N1. – P.69-75.

28. Panasiuk A. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis C / A. Panasiuk, D. Prokopowicz, J. Zak et al. // J. Hepatogastroenterol. – 2003. – Vol.50, N49. – P.178-82.

29. Racanelli V. Molecular Characterization of B Cell Clonal Expansions in the Liver of Chronically Hepatitis C Virus-Infected Patients / V. Racanelli, D. Sansonno , C. Piccoli et al. // J. Immunol. – 2001. – Vol.167, N1. – P.21-29.

30. Schirren C.A. Liver-Derived Hepatitis C Virus (HCV)-Specific CD4+ T Cells Recognize Multiple HCV Epitopes and Produce Interferon Gamma / C.A. Schirren, M.C. Jung, Gerlach J.T. et al. // Hepatology. – 2000. – Vol.32, N3. – P.597-603.

31. Shibolet O. NKT and CD8 lymphocytes mediate suppression of hepatocellular carcinoma growth via tumor antigen-pulsed dendritic cells / O. Shibolet, R. Alper, L. Zlotogarov et al. // Int J. Cancer. – 2003. – Vol.106, N2. – P.236-243.

32. Wedemeyer H. Impaired Effector Function of Hepatitis C Virus-Specific CD8+ T Cells in Chronic Hepatitis C Virus Infection / H. Wedemeyer, X.S. He, M. Nascimbeni et al. // J. Immunol. – 2002. – Vol.169, N6. – P.3447-3458.