Количественный HBsAg и РНК ВГВ как маркеры скрытой вирусной активности у HBeAg-негативных пациентов на примере когортного исследования в Узбекистане

Хронический гепатит В остается глобальной проблемой здравоохранения: более 296 млн носителей вируса и высокая смертность от осложнений. В Узбекистане распространенность HBsAg достигает 3,7%, что актуализирует совершенствование диагностики. Традиционные маркеры (ДНК ВГВ, HBeAg) ограничены, особенно при персистенции вируса через кзкДНК и интегрированную ДНК (иДНК). Целью исследования стало изучение взаимосвязи ДНК ВГВ, РНК ВГВ и количественного HBsAg (qHBsAg) у наивных пациентов, с акцентом на парадоксальную диссоциацию маркеров.

Материалы и методы: в проспективное исследование включены 116 взрослых пациентов с хроническим HBV без предшествующей терапии. Критерии исключения: цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, аутоиммунные заболевания. Проведено определение ДНК (полимеразная цепная реакция (ПЦР)), РНК (RT-ПЦР) и qHBsAg (ИФА). Группы: ДНК+/РНК+ (48 пациентов – 41,4%), ДНК-/РНК+ (48 пациента – 20,7%), ДНК-/РНК- (44 пациента – 37,9%).

Результаты: медиана qHBsAg в группах ДНК+/РНК+ и ДНК-/РНК- была сопоставима (4300 vs 1840 МЕ/мл, p=0,12), но значительно выше у ДНК-/РНК+ (8300 МЕ/мл, p<0,003). У HBeAg+ пациентов выявлена корреляция РНК ВГВ с qHBsAg (r=0,592, p<0,001), у HBeAg связь отсутствовала. Группа ДНК-/РНК+ характеризовалась повышенным АЛТ (34,8 vs 27,8 Ед/л, p=0,01) и лимфоцитозом, что указывает на иммунную активацию.

Выводы: парадоксальная диссоциация маркеров ВГВ у наивных пациентов демонстрирует, что фенотип ДНК-/РНК+ связан с активной транскрипцией кзкДНК без репликации ДНК, что сопровождается высокими qHBsAg и субклиническим гепатитом. Интеграция анализа РНК ВГВ и qHBsAg в клиническую практику улучшит стратификацию пациентов, особенно в регионах с доминированием HBeAg-негативных форм. Результаты подчеркивают необходимость пересмотра диагностических алгоритмов для оптимизации лечения хронического HBV.

1. Hsu YC, Huang DQ, Nguyen MH. Global burden of hepatitis B virus: current status, missed opportunities and a call for action. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 г.; 20(8):524–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37024566/

2. Jeng WJ, Papatheodoridis G V., Lok ASF. Hepatitis B. Lancet, 2023 г. 401(10381):1039–52. Доступно на: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774930/

3. Hepatitis B Facts and Figures. https://www.hepb.org/what-is-hepatitis-b/what-is-hepb/facts-and-figures/

4. Scaling up hepatitis response in Uzbekistan. https://www.who.int/europe/news/item/28-07-2022-scaling-up-hepatitis-response-in-uzbekistan

5. Lythgoe KA, Lumley SF, Pellis L, McKeating JA, Matthews PC. Estimating hepatitis B virus cccDNA persistence in chronic infection. Virus Evol. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33732502/

6. Meier MA, Calabrese D, Suslov A, Terracciano LM, Heim MH, Wieland S. Ubiquitous expression of HBsAg from integrated HBV DNA in patients with low viral load. J Hepatol 2021;75(4):840–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34004216/

7. Demirören K, Kocamaz H, Doʇan Y. The importance of the serum quantitative levels of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen in children with chronic hepatitis B. Turkish Journal of Gastroenterology. 2015;26(1):36–41.

8. Saeed U, Piracha ZZ, Khan M, Tariq MN, Gilani SS, Raza M, и др. Cracking the code of HBV persistence: cutting-edge approaches to targeting cccDNA in chronic hepatitis B with or without pyogenic liver Abscesses. Front Med (Lausanne). 17 март 2025 г.;12:1504736.

9. Jiang B, Dai Q, Liu Y, Yu G, Mi Y. Levels of HBV RNA in chronic HBV infected patients during first-line nucleos(t) ide analogues therapy. Infect Agent Cancer 2022 г.;17(1):61. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9727898/

10. Grudda T, Hwang HS, Taddese M, Quinn J, Sulkowski MS, Sterling RK, и др. Integrated hepatitis B virus DNA maintains surface antigen production during antiviral treatment. J Clin Invest 2022 г.;132 (18):e161818. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9473722/

11. Song H, Tan G, Yang Y, Cui A, Li H, Li T, и др. Hepatitis B Virus–Induced Imbalance of Inflammatory and Antiviral Signaling by Differential Phosphorylation of STAT1 in Human Monocytes. The Journal of Immunology. 2019;202(8):2266–75. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1800848

12. Gan W, Gao N, Gu L, Mo Z, Pang X, Lei Z, и др. Reduction in Intrahepatic cccDNA and Integration of HBV in Chronic Hepatitis B Patients with a Functional Cure. J Clin Transl Hepatol 2022; 11(2):314. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9817062/

13. Han T, Gong X, Feng F, Zhang J, Sun Z, Zhang Y. Privacy-Preserving Multi-Source Domain Adaptation for Medical Data. IEEE J Biomed Health Inform 2023;27(2):842–53. https://europepmc.org/article/med/35594226

14. Zaiets I, Gunewardena S, Menne S, Weinman SA, Gudima SO. Sera of Individuals Chronically Infected with Hepatitis B Virus (HBV) Contain Diverse RNA Types Produced by HBV Replication or Derived from Integrated HBV DNA. J Virol 2023;97(3). https://doi.org/10.1128/jvi.01950-22?download=true

15. Gozlan Y, Aaron D, Davidov Y, Likhter M, Yakov G Ben, Cohen-Ezra O, и др. HBV-RNA, Quantitative HBsAg, Levels of HBV in Peripheral Lymphocytes and HBV Mutation Profiles in Chronic Hepatitis B. Viruses 2022;14(3):584. //www.mdpi.com/1999-4915/14/3/584/htm

16. Cortese MF, Riveiro-Barciela M, Tabernero D, Rodriguez-Algarra F, Palom A, Sopena S, и др. Standardized Hepatitis B Virus RNA Quantification in Untreated and Treated Chronic Patients: a Promising Marker of Infection Follow-Up. Microbiol Spectr 2022;10(2). https://doi.org/10.1128/spectrum.02149-21?download=true

17. Testoni B, Scholtès C, Plissonnier ML, Paturel A, Berby F, Facchetti F, и др. Quantification of circulating HBV RNA expressed from intrahepatic cccDNA in untreated and NUC treated patients with chronic hepatitis B. Gut 2023;73(4):659. Доступно на: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10958289/

18. Huang D.Q., Tran A., Yeh M.L., Yasuda S., Tsai P.C., Huang C.F., Dai C.Y., Ogawa E., Ishigami M., Ito T., Kozuka R., Enomoto M., Suzuki T., Yoshimaru Y., Preda C.M., Marin R.I., Sandra I., Tran S., Quek S.X.Z., Khine H.H.T.W., Itokawa N., Atsukawa M., Uojima H., Watanabe T., Takahashi H., Inoue K., Maeda M., Hoang J.K., Trinh L., Barnett S., Cheung R., Lim S.G., Trinh H.N., Chuang W.L., Tanaka Y., Toyoda H., Yu M.L., Nguyen M.H. Antiviral therapy substantially reduces HCC risk in patients with chronic hepatitis B infection in the indeterminate phase // Hepatology. – 2023. – Vol. 78, No. 5. – P. 1558–1568. – DOI: 10.1097/HEP.0000000000000459.

19. PENG Yameng,YUAN Hao,ZHOU Yifeng, et al. Serum Hepatitis B Virus RNA Level in Chronic Hepatitis B with Low Level of Hepatitis B Virus DNA and Its Influential Factorsü[J]. Chinese General Practice, 2019, 22(18): 2217-2222. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.020.