jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2025-17-3-82-89jofin-1847Research ArticleОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕORIGINAL RESEARCHКоличественный HBsAg и РНК ВГВ как маркеры скрытой вирусной активности у HBeAg-негативных пациентов на примере когортного исследования в УзбекистанеQuantitative HBsAg and HBV RNA as markers of latent viral activity in HBeAg-negative patients: a cohort study in UzbekistanРахмановаА. М.RakhmanovaA. M.

Рахманова Азиза Махмаражабовна – врач-инфекционист клиники НИИ вирусологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эпидемиологии, микробиологии, инфекционных и паразитарных заболеваний.

Ташкент

тел.: + 998-909-84-46-96

Tashkent

doc.aziza94@mail.ruКасимоваР. И.KasimovaR. I.

Касимова Раъно Иброхимовна – врач-инфекционист, заведующий отделением клиники НИИ вирусологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эпидемиологии, микробиологии, инфекционных и паразитарных заболеваний, д.м.н.

Ташкент

тел.: +998-903-71-42-21

Tashkent

ranokasimova17@gmail.comМусабаевЭ. И.MusabayevE. I.

Мусабаев Эркин Исакович – врач-инфекционист, директор НИИ вирусологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эпидемиологии, микробиологии, инфекционных и паразитарных заболеваний, д.м.н., профессор, академик АН РУз.

Ташкент

тел.: +998-901-86-91-64

Tashkent

drmusabaev1956@gmail.comРахмановМ. И.RakhmanovM. I.

Рахманов Махмаражаб Ибадович – врач-инфекционист, заместитель главного врача клиники НИИ вирусологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эпидемиологии, микробиологии, инфекционных и паразитарных заболеваний, к.м.н.

Ташкент

тел.: +998-903-50-57-64

Tashkent

rahmonov_med@mail.ruМирзаевУ. Х.MirzayevU. Kh.

Мирзаев Улугбек Худайбердиевич – врач-инфекционист НИИ вирусологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эпидемиологии, микробиологии, инфекционных и паразитарных заболеваний; ассистент кафедры биомедицинских наук Фармацевтического технического университета, доктор философии (PhD).

Ташкент

тел.: +998-903-50-80-26

Tashkent

dr.mirzaev.icu@gmail.comНаучно-исследовательский институт вирусологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эпидемиологии, микробиологии, инфекционных и паразитарных заболеванийУзбекистанResearch Institute of Virology, Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Epidemiology, Microbiology, Infectious and Parasitic DiseasesUzbekistanНаучно-исследовательский институт вирусологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эпидемиологии, микробиологии, инфекционных и паразитарных заболеваний; Фармацевтический технический университетУзбекистанResearch Institute of Virology, Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Epidemiology, Microbiology, Infectious and Parasitic Diseases; Pharmaceutical Technical UniversityUzbekistan2025220920251738289Copyright © Рахманова А.М., Касимова Р.И., Мусабаев Э.И., Рахманов М.И., Мирзаев У.Х., 20252025Рахманова А.М., Касимова Р.И., Мусабаев Э.И., Рахманов М.И., Мирзаев У.Х.Rakhmanova A.M., Kasimova R.I., Musabayev E.I., Rakhmanov M.I., Mirzayev U.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/1847

Хронический гепатит В остается глобальной проблемой здравоохранения: более 296 млн носителей вируса и высокая смертность от осложнений. В Узбекистане распространенность HBsAg достигает 3,7%, что актуализирует совершенствование диагностики. Традиционные маркеры (ДНК ВГВ, HBeAg) ограничены, особенно при персистенции вируса через кзкДНК и интегрированную ДНК (иДНК). Целью исследования стало изучение взаимосвязи ДНК ВГВ, РНК ВГВ и количественного HBsAg (qHBsAg) у наивных пациентов, с акцентом на парадоксальную диссоциацию маркеров.

Материалы и методы

Материалы и методы: в проспективное исследование включены 116 взрослых пациентов с хроническим HBV без предшествующей терапии. Критерии исключения: цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, аутоиммунные заболевания. Проведено определение ДНК (полимеразная цепная реакция (ПЦР)), РНК (RT-ПЦР) и qHBsAg (ИФА). Группы: ДНК+/РНК+ (48 пациентов – 41,4%), ДНК-/РНК+ (48 пациента – 20,7%), ДНК-/РНК- (44 пациента – 37,9%).

Результаты

Результаты: медиана qHBsAg в группах ДНК+/РНК+ и ДНК-/РНК- была сопоставима (4300 vs 1840 МЕ/мл, p=0,12), но значительно выше у ДНК-/РНК+ (8300 МЕ/мл, p<0,003). У HBeAg+ пациентов выявлена корреляция РНК ВГВ с qHBsAg (r=0,592, p<0,001), у HBeAg связь отсутствовала. Группа ДНК-/РНК+ характеризовалась повышенным АЛТ (34,8 vs 27,8 Ед/л, p=0,01) и лимфоцитозом, что указывает на иммунную активацию.

Выводы

Выводы: парадоксальная диссоциация маркеров ВГВ у наивных пациентов демонстрирует, что фенотип ДНК-/РНК+ связан с активной транскрипцией кзкДНК без репликации ДНК, что сопровождается высокими qHBsAg и субклиническим гепатитом. Интеграция анализа РНК ВГВ и qHBsAg в клиническую практику улучшит стратификацию пациентов, особенно в регионах с доминированием HBeAg-негативных форм. Результаты подчеркивают необходимость пересмотра диагностических алгоритмов для оптимизации лечения хронического HBV.

Chronic hepatitis B (CHB) remains a global health challenge with over 296 million virus carriers and high mortality from complications. In Uzbekistan, HBsAg prevalence reaches 3.7%, highlighting the need for improved diagnostic approaches. Traditional markers (HBV DNA, HBeAg) have limitations, particularly in cases of viral persistence through covalently closed circular DNA (cccDNA) and integrated DNA (iDNA). The study aimed to investigate the relationship between HBV DNA, HBV RNA, and quantitative HBsAg (qH-BsAg) in treatment-naive patients, with emphasis on paradoxical marker dissociation.

Methods

Methods. This prospective study included 116 adult patients with chronic HBV infection without prior antiviral therapy. Exclusion criteria comprised cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and autoimmune diseases. HBV DNA was determined by PCR, HBV RNA by RT-PCR, and qHBsAg by enzyme immunoassay (EIA). Patients were stratified into three groups: DNA+/RNA+ (48 patients – 41.4%), DNA-/ RNA+ (24 patients – 20.7%), and DNA-/RNA- (44 patients – 37.9%).

Results

Results. The median qHBsAg levels in DNA+/RNA+ and DNA-/RNA- groups were comparable (4,300 vs 1,840 IU/ mL, p=0.12), but significantly higher in the DNA-/RNA+ group (8,300 IU/mL, p<0.003). In HBeAg-positive patients, a correlation was observed between HBV RNA and qHB-sAg (r=0.592, p<0.001), while no association was found in HBeAg-negative patients. The DNA-/RNA+ group was characterized by elevated ALT levels (34.8 vs 27.8 U/L, p=0.01) and lymphocytosis, indicating immune activation.

Conclusion

Conclusion. The paradoxical dissociation of HBV markers in treatment-naive patients demonstrates that the DNA-/ RNA+ phenotype is associated with active cccDNA transcription without DNA replication, accompanied by elevated qHBsAg levels and subclinical hepatitis. Integration of HBV RNA and qHBsAg analysis into clinical practice will improve patient stratification, particularly in regions where HBeAgnegative forms predominate. These findings underscore the necessity for revising diagnostic algorithms to optimize chronic HBV management.

хронический гепатит Вколичественный HBsAgковалентно-замкнутая кольцевая ДНКинтегрированная вирусная ДНКвирусологический парадоксChronic hepatitis BHBV DNAHBV RNAHBsAgcccDNAReferencesHsu YC, Huang DQ, Nguyen MH. Global burden of hepatitis B virus: current status, missed opportunities and a call for action. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 г.; 20(8):524–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37024566/Hsu YC, Huang DQ, Nguyen MH. Global burden of hepatitis B virus: current status, missed opportunities and a call for action. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 г.; 20(8):524–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37024566/Jeng WJ, Papatheodoridis G V., Lok ASF. Hepatitis B. Lancet, 2023 г. 401(10381):1039–52. Доступно на: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774930/Jeng WJ, Papatheodoridis G V., Lok ASF. Hepatitis B. Lancet, 2023 г. 401(10381):1039–52. Доступно на: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774930/Hepatitis B Facts and Figures. https://www.hepb.org/what-is-hepatitis-b/what-is-hepb/facts-and-figures/Hepatitis B Facts and Figures. https://www.hepb.org/what-is-hepatitis-b/what-is-hepb/facts-and-figures/Scaling up hepatitis response in Uzbekistan. https://www.who.int/europe/news/item/28-07-2022-scaling-up-hepatitis-response-in-uzbekistanScaling up hepatitis response in Uzbekistan. https://www.who.int/europe/news/item/28-07-2022-scaling-up-hepatitis-response-in-uzbekistanLythgoe KA, Lumley SF, Pellis L, McKeating JA, Matthews PC. Estimating hepatitis B virus cccDNA persistence in chronic infection. Virus Evol. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33732502/Lythgoe KA, Lumley SF, Pellis L, McKeating JA, Matthews PC. Estimating hepatitis B virus cccDNA persistence in chronic infection. Virus Evol. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33732502/Meier MA, Calabrese D, Suslov A, Terracciano LM, Heim MH, Wieland S. Ubiquitous expression of HBsAg from integrated HBV DNA in patients with low viral load. J Hepatol 2021;75(4):840–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34004216/Meier MA, Calabrese D, Suslov A, Terracciano LM, Heim MH, Wieland S. Ubiquitous expression of HBsAg from integrated HBV DNA in patients with low viral load. J Hepatol 2021;75(4):840–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34004216/Demirören K, Kocamaz H, Doʇan Y. The importance of the serum quantitative levels of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen in children with chronic hepatitis B. Turkish Journal of Gastroenterology. 2015;26(1):36–41.Demirören K, Kocamaz H, Doʇan Y. The importance of the serum quantitative levels of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen in children with chronic hepatitis B. Turkish Journal of Gastroenterology. 2015;26(1):36–41.Saeed U, Piracha ZZ, Khan M, Tariq MN, Gilani SS, Raza M, и др. Cracking the code of HBV persistence: cutting-edge approaches to targeting cccDNA in chronic hepatitis B with or without pyogenic liver Abscesses. Front Med (Lausanne). 17 март 2025 г.;12:1504736.Saeed U, Piracha ZZ, Khan M, Tariq MN, Gilani SS, Raza M, и др. Cracking the code of HBV persistence: cutting-edge approaches to targeting cccDNA in chronic hepatitis B with or without pyogenic liver Abscesses. Front Med (Lausanne). 17 март 2025 г.;12:1504736.Jiang B, Dai Q, Liu Y, Yu G, Mi Y. Levels of HBV RNA in chronic HBV infected patients during first-line nucleos(t) ide analogues therapy. Infect Agent Cancer 2022 г.;17(1):61. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9727898/Jiang B, Dai Q, Liu Y, Yu G, Mi Y. Levels of HBV RNA in chronic HBV infected patients during first-line nucleos(t) ide analogues therapy. Infect Agent Cancer 2022 г.;17(1):61. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9727898/Grudda T, Hwang HS, Taddese M, Quinn J, Sulkowski MS, Sterling RK, и др. Integrated hepatitis B virus DNA maintains surface antigen production during antiviral treatment. J Clin Invest 2022 г.;132 (18):e161818. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9473722/Grudda T, Hwang HS, Taddese M, Quinn J, Sulkowski MS, Sterling RK, и др. Integrated hepatitis B virus DNA maintains surface antigen production during antiviral treatment. J Clin Invest 2022 г.;132 (18):e161818. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9473722/Song H, Tan G, Yang Y, Cui A, Li H, Li T, и др. Hepatitis B Virus–Induced Imbalance of Inflammatory and Antiviral Signaling by Differential Phosphorylation of STAT1 in Human Monocytes. The Journal of Immunology. 2019;202(8):2266–75. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1800848Song H, Tan G, Yang Y, Cui A, Li H, Li T, и др. Hepatitis B Virus–Induced Imbalance of Inflammatory and Antiviral Signaling by Differential Phosphorylation of STAT1 in Human Monocytes. The Journal of Immunology. 2019;202(8):2266–75. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1800848Gan W, Gao N, Gu L, Mo Z, Pang X, Lei Z, и др. Reduction in Intrahepatic cccDNA and Integration of HBV in Chronic Hepatitis B Patients with a Functional Cure. J Clin Transl Hepatol 2022; 11(2):314. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9817062/Gan W, Gao N, Gu L, Mo Z, Pang X, Lei Z, и др. Reduction in Intrahepatic cccDNA and Integration of HBV in Chronic Hepatitis B Patients with a Functional Cure. J Clin Transl Hepatol 2022; 11(2):314. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9817062/Han T, Gong X, Feng F, Zhang J, Sun Z, Zhang Y. Privacy-Preserving Multi-Source Domain Adaptation for Medical Data. IEEE J Biomed Health Inform 2023;27(2):842–53. https://europepmc.org/article/med/35594226Han T, Gong X, Feng F, Zhang J, Sun Z, Zhang Y. Privacy-Preserving Multi-Source Domain Adaptation for Medical Data. IEEE J Biomed Health Inform 2023;27(2):842–53. https://europepmc.org/article/med/35594226Zaiets I, Gunewardena S, Menne S, Weinman SA, Gudima SO. Sera of Individuals Chronically Infected with Hepatitis B Virus (HBV) Contain Diverse RNA Types Produced by HBV Replication or Derived from Integrated HBV DNA. J Virol 2023;97(3). https://doi.org/10.1128/jvi.01950-22?download=trueZaiets I, Gunewardena S, Menne S, Weinman SA, Gudima SO. Sera of Individuals Chronically Infected with Hepatitis B Virus (HBV) Contain Diverse RNA Types Produced by HBV Replication or Derived from Integrated HBV DNA. J Virol 2023;97(3). https://doi.org/10.1128/jvi.01950-22?download=trueGozlan Y, Aaron D, Davidov Y, Likhter M, Yakov G Ben, Cohen-Ezra O, и др. HBV-RNA, Quantitative HBsAg, Levels of HBV in Peripheral Lymphocytes and HBV Mutation Profiles in Chronic Hepatitis B. Viruses 2022;14(3):584. //www.mdpi.com/1999-4915/14/3/584/htmGozlan Y, Aaron D, Davidov Y, Likhter M, Yakov G Ben, Cohen-Ezra O, и др. HBV-RNA, Quantitative HBsAg, Levels of HBV in Peripheral Lymphocytes and HBV Mutation Profiles in Chronic Hepatitis B. Viruses 2022;14(3):584. //www.mdpi.com/1999-4915/14/3/584/htmCortese MF, Riveiro-Barciela M, Tabernero D, Rodriguez-Algarra F, Palom A, Sopena S, и др. Standardized Hepatitis B Virus RNA Quantification in Untreated and Treated Chronic Patients: a Promising Marker of Infection Follow-Up. Microbiol Spectr 2022;10(2). https://doi.org/10.1128/spectrum.02149-21?download=trueCortese MF, Riveiro-Barciela M, Tabernero D, Rodriguez-Algarra F, Palom A, Sopena S, и др. Standardized Hepatitis B Virus RNA Quantification in Untreated and Treated Chronic Patients: a Promising Marker of Infection Follow-Up. Microbiol Spectr 2022;10(2). https://doi.org/10.1128/spectrum.02149-21?download=trueTestoni B, Scholtès C, Plissonnier ML, Paturel A, Berby F, Facchetti F, и др. Quantification of circulating HBV RNA expressed from intrahepatic cccDNA in untreated and NUC treated patients with chronic hepatitis B. Gut 2023;73(4):659. Доступно на: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10958289/Testoni B, Scholtès C, Plissonnier ML, Paturel A, Berby F, Facchetti F, и др. Quantification of circulating HBV RNA expressed from intrahepatic cccDNA in untreated and NUC treated patients with chronic hepatitis B. Gut 2023;73(4):659. Доступно на: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10958289/Huang D.Q., Tran A., Yeh M.L., Yasuda S., Tsai P.C., Huang C.F., Dai C.Y., Ogawa E., Ishigami M., Ito T., Kozuka R., Enomoto M., Suzuki T., Yoshimaru Y., Preda C.M., Marin R.I., Sandra I., Tran S., Quek S.X.Z., Khine H.H.T.W., Itokawa N., Atsukawa M., Uojima H., Watanabe T., Takahashi H., Inoue K., Maeda M., Hoang J.K., Trinh L., Barnett S., Cheung R., Lim S.G., Trinh H.N., Chuang W.L., Tanaka Y., Toyoda H., Yu M.L., Nguyen M.H. Antiviral therapy substantially reduces HCC risk in patients with chronic hepatitis B infection in the indeterminate phase // Hepatology. – 2023. – Vol. 78, No. 5. – P. 1558–1568. – DOI: 10.1097/HEP.0000000000000459.Huang D.Q., Tran A., Yeh M.L., Yasuda S., Tsai P.C., Huang C.F., Dai C.Y., Ogawa E., Ishigami M., Ito T., Kozuka R., Enomoto M., Suzuki T., Yoshimaru Y., Preda C.M., Marin R.I., Sandra I., Tran S., Quek S.X.Z., Khine H.H.T.W., Itokawa N., Atsukawa M., Uojima H., Watanabe T., Takahashi H., Inoue K., Maeda M., Hoang J.K., Trinh L., Barnett S., Cheung R., Lim S.G., Trinh H.N., Chuang W.L., Tanaka Y., Toyoda H., Yu M.L., Nguyen M.H. Antiviral therapy substantially reduces HCC risk in patients with chronic hepatitis B infection in the indeterminate phase // Hepatology. – 2023. – Vol. 78, No. 5. – P. 1558–1568. – DOI: 10.1097/HEP.0000000000000459.PENG Yameng,YUAN Hao,ZHOU Yifeng, et al. Serum Hepatitis B Virus RNA Level in Chronic Hepatitis B with Low Level of Hepatitis B Virus DNA and Its Influential Factorsü[J]. Chinese General Practice, 2019, 22(18): 2217-2222. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.020.PENG Yameng,YUAN Hao,ZHOU Yifeng, et al. Serum Hepatitis B Virus RNA Level in Chronic Hepatitis B with Low Level of Hepatitis B Virus DNA and Its Influential Factorsü[J]. Chinese General Practice, 2019, 22(18): 2217-2222. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.020.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.