Идентификация редких однонуклеотидных генетических полиморфизмов в геноме госпитализированных больных COVID-19

Целью данного контролируемого исследования было выявление полиморфизмов в геноме больных COVID­19, ассоциированных с частотой госпитализации.

Материалы и методы: сформировано 2 группы пациентов: основная – 56 больных COVID­19, госпитализированных не менее двух раз за период исследования, и контрольная – 107 пациентов, для которых был подтверждена однократная госпитализация с COVID­19 за период исследования. Проведено полноэкзомное секвенирование материала из остаточных назофарингеальных мазков от госпитализированных больных COVID­19 на платформе MGI с последующим биоинформатическим анализом и применением анализа обогащения генов.

Результат: впервые проведено экзомное секвенирование из назофарингеальных мазков от 163 пациентов, госпитализированных с COVID­19 с использованием платформы MGI. В основной группе выявлены уникальные варианты генетических полиморфизмов, в том числе 6 ранее не описанных.

Заключение: генетические варианты, статистически значимо ассоциированные со случаями однократной или неоднократной госпитализации больных COVID­19 в ходе исследования, выявлены не были. Назофарингеальные мазки могут быть использованы для проведения полноэкзомного секвенирования. Необходимы дальнейшие исследования для идентификации уникальных генетических вариантов, ответственных за восприимчивость к инфекционным заболеваниям.

1. The Human Genome Project. Nature milestones. 2021. https://www.nature.com/articles/d42859-020-00101-9

2. Brito AF, Semenova E, Dudas G, Hassler GW, Kalinich CC, et al. Global disparities in SARS-CoV-2 genomic surveillance. Nat Commun. 2022 Nov 16;13(1):7003. doi: 10.1038/s41467-022-33713-y.

3. The COVID-19 Host Genetics Initiative. The COVID-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to elucidate the role of host genetic factors in susceptibility and severity of the SARSCoV-2 virus pandemic. Eu. J. Hum. Genet. 28, 715–718 (2020).

4. COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature 600, 472–477 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x

5. COVID-19 Host Genetics Initiative. A first update on mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature 608, E1–E10 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04826-7

6. Kousathanas, A., Pairo-Castineira, E., Rawlik, K. et al. Whole-genome sequencing reveals host factors underlying critical COVID-19. Nature 607, 97–103 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04576-6

7. Pan D, Sze S, Minhas JS, Bangash MN, Pareek N, Divall P, Williams CM, Oggioni MR, Squire IB, Nellums LB, Hanif W, Khunti K, Pareek M. The impact of ethnicity on clinical outcomes in COVID-19: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020 Jun 3;23:100404. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100404

8. Vadgama N, Kreymerman A, Campbell J, Shamardina O, Brugger C, Research Consortium GE, Deaconescu AM, Lee RT, Penkett CJ, Gifford CA, Mercola M, Nasir J, Karakikes I. SARSCoV-2 Susceptibility and ACE2 Gene Variations Within Diverse Ethnic Backgrounds. Front Genet. 2022 Apr 27;13:888025. doi: 10.3389/fgene.2022.888025

9. Niemi, M.E.K., Daly, M.J. & Ganna, A. The human genetic epidemiology of COVID-19. Nat Rev Genet 23, 533–546 (2022). https://doi.org/10.1038/s41576-022-00478-5

10. Butler-Laporte G, Povysil G, Kosmicki JA, Cirulli ET, Drivas T, et al. Exome-wide association study to identify rare variants influencing COVID-19 outcomes: Results from the Host Genetics Initiative. PLoS Genet. 2022 Nov 3;18(11):e1010367. doi: 10.1371/journal.pgen.1010367

11. Mieszek SP, Polymeropoulos VM, Xiao C, Polymeropoulos CM, Polymeropoulos MH. Loss-of-function mutations in IFNAR2 in COVID-19 severe infection susceptibility. J Glob Antimicrob Resist. 2021 Sep;26:239-240. doi: 10.1016/j.jgar.2021.06.005.

12. Dieter C, de Almeida Brondani L, Lemos NE, Schaeffer AF, Zanotto C, et al. Polymorphisms in ACE1, TMPRSS2, IFIH1, IFNAR2, and TYK2 Genes Are Associated with Worse Clinical Outcomes in COVID-19. Genes (Basel). 2022 Dec 22;14(1):29. doi: 10.3390/genes14010029.

13. Fricke-Galindo I, Martínez-Morales A, Chávez-Galán L, Ocaña-Guzmán R, Buendía-Roldán I. et al. IFNAR2 relevance in the clinical outcome of individuals with severe COVID-19. Front Immunol. 2022 Jul 29;13:949413. doi: 10.3389/fimmu.2022.949413.

14. Abdelhafez M, Nasereddin A, Shamma OA, Abed R, Sinnokrot R. et al. Association of IFNAR2 rs2236757 and OAS3 rs10735079 Polymorphisms with Susceptibility to COVID-19 Infection and Severity in Palestine. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2023 Sep 16;2023:9551163. doi: 10.1155/2023/9551163

15. Апалько, С.В. Поиск генных вариантов, влияющих на тяжесть течения COVID-19, на основе результатов секвенирования клинического экзома / С.В. Апалько [и др.] // Гены и клетки. – 2024. – Т. 19, № 2. – С. 245–254. – DOI: https://doi.org/10.17816/gc624810

16. Barbitoff YA, Khmelkova DN, Pomerantseva EA, Slepchenkov AV, Zubashenko NA et al. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: insights from 7452 exome samples. Natl Sci Rev. 2024 Sep 14;11(10):nwae326. doi: 10.1093/nsr/nwae326

17. Andrews S. (2010). FastQC: a quality control tool for high throughput sequence data. Электронный ресурс. URL: http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc. Дата доступа: 10.11.2024

18. Poplin R., ChangP.-C., Alexander D., Schwartz S., Colthurst T. et al. A universal SNP and small-indel variant caller using deep neural networks // Nature Biotechnology. – 2018. – V. 36. – P. 983–987. doi: https://doi.org/10.1038/nbt.4235

19. Rappaport N., Nativ N., Stelzer G., et al. MalaCards: an integrated compendium for diseases and their annotation // Database (Oxford) – 2013. – V.:bat018. doi:10.1093/database/bat018

20. Azzarà A., Cassano I., Paccagnella E., et al. Genetic variants determine intrafamilial variability of SARS-CoV-2 clinical outcomes in 19 Italian families // PLoS One. -2022. – V.17. – P.e0275988. doi:10.1371/journal.pone.0275988.

21. Severe Covid-19 GWAS Group; Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure // N. Engl. J. Med. – 2020. – V. 383. – P.1522-1534. doi: 10.1056/NEJMoa2020283.

22. Agrawal A., Balcı H., Hanspers K., Coort S.L., Martens M. et al. WikiPathways 2024: next generation pathway database // Nucleic Acids Research. – 2024. – V.52. – P. D679–D689. https://doi.org/10.1093/nar/gkad960

23. Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N. S., Wang J. T., et al. (2003). Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Research, 13(11), 2498–2504.

24. Garvin M.R., Alvarez C., Miller J., Prates E.T., Walker A.M., et al. A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm // Elife. – 2020. – V.9. – P. e59177. doi: 10.7554/eLife.59177.

25. Bronk J.K., Kapadia C., Wu X., Chapman B.V., Wang R., et al. Feasibility of a novel non-invasive swab technique for serial whole-exome sequencing of cervical tumors during chemoradiation therapy // PLoS One. – 2022. – V. 17. – P.: e0274457. doi: 10.1371/journal.pone.0274457.

26. De Taeye B., Gils A., Declerck P.J. The story of the serpin plasminogen activator inhibitor 1: is there any need for another mutant? // Thromb. Haemost. – 2004. – V. 92. – P. 898-924. doi: 10.1160/TH04-05-0269

27. Landrum M.J., Lee J.M., Riley G.R., Jang W., Rubinstein W.S et al. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype // Nucleic Acids Res. – 2014. – V. 42. – P. D980-5. doi: 10.1093/nar/gkt111.

28. Verma A., Minnier J., Wan E.S., Huffman J.E., Gao L., Joseph J., et al. A MUC5B Gene Polymorphism, rs35705950T, Confers Protective Effects Against COVID-19 Hospitalization but Not Severe Disease or Mortality // Am J Respir Crit Care Med. – 2022. – V. 206. – P.1220-1229. doi: 10.1164/rccm.202109-2166OC

29. García-Nieto P.E., Morrison A.J., Fraser, H.B. The somatic mutation landscape of the human body // Genome Biol. – 2019. – V.20. – P. 298. https://doi.org/10.1186/s13059-0191919-5.

30. Jiao P., Fan W., Ma X., Lin R., Zhao Y., et al. SARS-CoV-2 nonstructural protein 6 triggers endoplasmic reticulum stressinduced autophagy to degrade STING1. Autophagy. 2023 Dec;19(12):3113-3131. doi: 10.1080/15548627

31. Salamaikina S., Karnaushkina M., Korchagin V., Litvinova M., Mironov K, Akimkin V. TLRs Gene Polymorphisms Associated with Pneumonia before and during COVID-19 Pandemic // Diagnostics (Basel). – 2022. – V. 13. – P. 121. doi: 10.3390/diagnostics13010121