Вирусологическая неэффективность антиретровирусной терапии и связанные с ней социальные и клинические факторы у детей и подростков, живущих с ВИЧ-инфекцией

   Согласно целям Всемирной организации здравоохранения, среди детей и подростков, живущих с ВИЧ / СПИДом, необходимо достичь 90 % устойчивого вирусологического подавления, что определяет важность оценки распространенности вирусологической неэффективности антиретровирусной терапии.
   Цель: определение распространенности вирусологической неэффективности и оценка социальных и клинических факторов, определяющих ее. Среди детей и подростков с разным уровнем вирусной нагрузки ВИЧ провести и оценить терапевтический лекарственный мониторинг.
   Материалы и методы: проведен ретроспективный анализ медицинских карт 172 детей и подростков с перинатальной ВИЧ-инфекцией в возрасте от 1 до 18 лет, получающих антиретровирусную терапию и находящихся на диспансерном учете в Иркутском областном центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями г. Иркутска. Пациенты разделены на группы в зависимости от уровня вирусной нагрузки: 1 группа – 21 пациент с вирусной нагрузкой (> 1000 копий/мл плазмы); 2 группа – 42 пациента с вирусной нагрузкой (≤ 50 ≥ 1000 копий/мл плазмы); 3 группа – 109 пациентов с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки (< 50 копий / мл). Всем пациентам проводились стандартные исследования согласно клиническим рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции у детей, а также терапевтический лекарственный мониторинг.
   Результаты: на фоне проводимой антиретровирусной терапии у 63,4 %(109 / 172) детей и подростков вирусная нагрузка ВИЧ имела неопределяемые значения в плазме крови. Вместе с тем, у значительного количества пациентов (36,6 %) наблюдалась вирусологическая неэффективность, причем у 21 / 172 (12,2 %) вирусная нагрузка ВИЧ была выше 1000 копий на мл плазмы крови. Статически значимые различия получены между пациентами, у которых в анамнезе были изменения схем терапии, и теми, у кого схема АРТ не изменялась (p = 0,031). В первой группе пациентов, не достигших вирусологической эффективности, доля детей и подростков, имевших в анамнезе изменение схемы терапии, составляет 7 / 21 (33,3 %), что в 2 раза меньше, чем в группе пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой 70 / 109 (64,2 %). Выявлены статистически значимые различия среди детей и подростков с нулевыми концентрациями ритонавира и лопинавира (p = 0,020 и p = 0,012) в 3 сравниваемых группах. Распределение пациентов с нулевыми концентрациями было следующим: по ритонавиру в 1 группе – 3 / 17 (17,6 %), во 2 группе – 8 / 37 (21,6 %), в 3 группе – 4 / 80 (5 %); по лопинавиру – 4 / 17 (23,5 %), 6 / 36 (16,7 %), 3 / 80 (3,8 %) соответственно.
   Заключение. Проведенное исследование демонстрирует, что распространенность вирусологической неэффективности среди детей и подростков, получающих антиретровирусную терапию, остается высокой. Для достижения устойчивого вирусологического подавления у детей и подростков, принимающих схему на основе ингибиторов протеазы, необходимо повышать приверженность к терапии. Как один из объективных методов оценки приверженности можно использовать терапевтический лекарственный мониторинг.

1. UNAIDS. Доступно по адресу: https://www.unaids.org/ru/resources/fact-sheet. [Дата обращения: 10 января 2021].

2. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора. «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2019 г.» Доступно по адресу: http://aids-centr.perm.ru/images/hiv_in_rf_30.06.2021.pdf [Дата обращения: 10 января 2022].

3. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Иркутский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями». Доступно по адресу: https://aids38.ru/?page_id=35. [Дата обращения: 1 февраля 2022].

4. WHO, Guideline: updates on the management of severe acute malnutrition in infants and children. 2013, World Health Organization: Geneva. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/9789241506328. [Дата обращения: 14 февраля 2022].

5. Arts E. J., Hazuda D. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 (4): a007161. doi: 10.1101/cshperspect.a007161

6. Bitwale N. Z., Mnzava D. P., Kimaro F. D., Jacob T., Mpondo B. C. T., Jumanne S. Prevalence and Factors Associated With Virological Treatment Failure Among Children and Adolescents on Antiretroviral Therapy Attending HIV / AIDS Care and Treatment Clinics in Dodoma Municipality, Central Tanzania. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021; 10 (2): 131-140. doi: 10.1093/jpids/piaa030

7. World Health Organization. What’s new in treatment monitoring: viral load and CD4 testing. HIV Treatment and Care Information Note (July) 2017:1–2. Доступно по адресу: www.who.int/hiv. [Дата обращения: 20 февраля 2022].

8. Mgelea E. M., Kisenge R., Aboud S. Detecting virological failure in HIV-infected Tanzanian children. S Afr Med J. 2014; 104 (10): 696-9. doi: 10.7196/samj.7807

9. Клинические рекомендации «ВИЧ-инфекция у детей», 2020. Национальная ассоциация специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции.

10. Jankelevich S., Mueller B. U., Mackall C. L., Smith S., Zwerski S., Wood L. V., Zeichner S. L., Serchuck L., Steinberg S. M., Nelson R. P., Sleasman J. W., Nguyen B. Y., Pizzo P. A., Yarchoan R. Long-term virologic and immunologic responses in human immunodeficiency virus type 1-infected children treated with indinavir, zidovudine, and lamivudine. J Infect Dis. 2001; 1; 183 (7): 1116-20. doi: 10.1086/319274

11. Колесникова, Л. И. Оценка липопероксидных процессов у пациенток с хроническими парентеральными вирусными гепатитами и коинфекцией ВИЧ в зависимости от степени активности воспалительного процесса в печени / Л. И. Колесникова [и др.] // Терапевтический архив. – 2018. – Т. 90, № 11. – С. 37–43.

12. Колесникова Л. И. Оценка про- и антиоксидантного статуса у женщин с ВИЧ и коинфекцией / Л. И. Колесникова [и др.] // Терапевтический архив. – 2016. – Т. 88, № 11. – С. 17–21. doi:10.17116/terarkh2016881117-21

13. Durant J., Clevenbergh P., Garraffo R., Halfon P., Icard S., Del Giudice P., Montagne N., Schapiro J. M., Dellamonica P. Importance of protease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypic-guided therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. AIDS. 2000; 14 (10): 1333-9. doi: 10.1097/00002030-200007070-00005

14. Marzolini C., Telenti A., Decosterd L. A., Greub G., Biollaz J., Buclin T. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS. 2001; 15 (1): 71-5. doi: 10.1097/00002030-200101050-00011.

15. Petrova A., Vaniarkina A., Plotnikova J., Rychkova L., Moskaleva E. Impact of combined antiretroviral prophylaxis on health outcomes in HIVexposed neonates. Archives of Disease in Childhood. 2019; 104 (S3). R. A4. doi:10.1136/archdischild-2019-epa.9

16. Shugaeva S., Petrova A., Vaniarkina A., Rychkova L. Health problems in neonates with perinatal HIV exposure. Archives of Disease in Childhood. 2019; 104 (S3). R. A143. doi: 10.1136/archdischild-2019-epa.329

17. Fraaij P. L., Rakhmanina N., Burger D. M., de Groot R. Therapeutic drug monitoring in children with HIV / AIDS. Ther Drug Monit. 2004; 26 (2): 122-6. doi: 10.1097/00007691-200404000-00006

18. Gao W. Y., Shirasaka T., Johns D. G., Broder S., Mitsuya H. Differential phosphorylation of azidothymidine, dideoxycytidine, and dideoxyinosine in resting and activated peripheral blood mononuclear cells. J Clin Invest. 1993; 91 (5): 2326-33. doi: 10.1172/JCI116463

19. Panhard X., Legrand M., Taburet A. M., Diquet B., Goujard C., Mentré F.; Cophar 1 – ANRS 102 Study Group. Population pharmacokinetic analysis of lamivudine, stavudine and zidovudine in controlled HIV-infected patients on HAART. Eur J Clin Pharmacol. 2007; 63 (11): 1019-29. doi: 10.1007/s00228-007-0337-x

20. WHO, Guideline: updates on the management of severe acute malnutrition in infants and children. 2013, World Health Organization: Geneva. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/9789241506328. [Дата обращения: 13 марта 2022].

21. Руководство по валидации биоаналитического метода. Перевод: PharmAdvisor, версия перевода от 15. 01. 2018. Доступно по адресу: https://pharmadvisor.ru/document/tr3550/. [Дата обращения: 20 марта 2022].

22. Crommentuyn K. M., Kappelhoff B. S., Mulder J. W., Mairuhu A. T., van Gorp E. C., Meenhorst P. L., Huitema A. D., Beijnen J. H. Population pharmacokinetics of lopinavir in combination with ritonavir in HIV-1-infected patients. Br J Clin Pharmacol. 2005; 60 (4): 378-89. doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02455.x

23. Habler K., Brügel M., Teupser D., Liebchen U., Scharf C., Schönermarck U., Vogeser M., Paal M. Simultaneous quantification of seven repurposed COVID-19 drugs remdesivir (plus metabolite GS-441524), chloroquine, hydroxychloroquine, lopinavir, ritonavir, favipiravir and azithromycin by a two-dimensional isotope dilution LC-MS / MS method in human serum. J Pharm Biomed Anal. 2021; 196: 113935. doi: 10.1016/j.jpba.2021.113935

24. Fauchet F., Treluyer J. M., Frange P., Urien S., Foissac F., Bouazza N., Benaboud S., Blanche S., Hirt D. Population pharmacokinetics study of recommended zidovudine doses in HIV-1-infected children. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57 (10): 4801-8. doi: 10.1128/AAC.00911-13

25. Bunupuradah T., Punyahotra P., Cressey T. R., Srimuan A., Thammajaruk N., Sophonphan J., Sriheara C., Burger D. M., Puthanakit T., Ananworanich J. Plasma pharmacokinetics of once-daily abacavir- and lamivudine-containing regimens and week 96 efficacy in HIV-infected Thai children. J Virus Erad. 2015 Jul 1; 1 (3): 185-91

26. Cunningham-Rundles S., McNeeley D. F., Moon A. Mechanisms of nutrient modulation of the immune response. J Allergy Clin Immunol. 2005; 115 (6): 1119-28; quiz 1129. doi: 10.1016/j.jaci.2005.04.036

27. Aurpibul L., Teerananchai S., Prasitsuebsai W., Sudjaritruk T., Kosalaraksa P., Kurniati N., Truong K. H., Do V. C., Nguyen L. V., Chokephaibulkit K., Singtoroj T., Kerr S. J. Therapeutic Drug Monitoring of Lopinavir in HIV-Infected Children on Second-Line Antiretroviral Therapy in Asia. Ther Drug Monit. 2016; 38 (6): 791-795. doi: 10.1097/FTD.0000000000000329