Инвазивный аспергиллез, обусловленный Aspergillus non-fumigatus, у взрослых пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

   Цель: изучить особенности инвазивного аспергиллеза, обусловленного A. не-fumigatus в сравнении с A. fumigatus, у взрослых (≥ 18 лет) реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых
клеток в 2016–2021 гг.
   Материалы и методы. В исследование включили 33 пациента с инвазивным аспергиллезом, обусловленным A. не-fumigatus (n=20) и A. fumigatus (n=13), после аллогенной трасплантации гемопоэтических клеток, выполненной в клинике Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой. Использовали диагностические критерии EORTC / MSGERC, 2020.

   Результаты. Обусловленный A. не-fumigatus инвазивный аспергиллез составил большую часть (60,6 %) случаев инвазивного аспергиллеза с идентифицированным возбудителем у пациентов после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в 2016–2021 гг. В группе A. не-fumigatus основными возбудителями были A. niger (13, 65 %) и A. flavus (4, 20 %). Сравнительный анализ показал, что в группах сравнения ни один из оцениваемых признаков (пол, возраст, диагноз, статус заболевания на момент трансплантации, время от постановки диагноза до аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, источник гемопоэтических стволовых клеток, режим кондиционирования, тип донора, противогрибковая профилактика, реактивация цитомегаловируса, тяжелая острая и хроническая реакция трансплантат против хозяина) достоверно не различались. Медиана срока постановки диагноза A. не-fumigatus инвазивного аспергиллеза составила 110 дней (17 – 2093) после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, A. fumigatus инвазивного аспергиллеза – 46 дней (2 – 866) (p = 0,171). Большинство пациентов с A. fumigatus инвазивным аспергиллезом (n = 10, 77 %) и A. не-fumigatus инвазивным аспергиллезом (n = 16, 80 %) в качестве стартовой противогрибковой терапии получали вориконазол. Терапия второй линии потребовалась 2 (10 %) пациентам с A. не-fumigatus инвазивным аспергиллезом (липосомальный амфотерицин В, эхинокандины и позаконазол) и 2 (15 %) пациентам с А. fumigatus инвазивным аспергиллезом (липосомальный амфотерицин В, вориконазол в комбинации с эхинокандином). Общая выживаемость пациентов с A. неfumigatus инвазивным аспергиллезом в течение 12 недель составила 55 %, A. fumigatus инвазивным асппергиллезом – 59,2 % (p = 0,617).
   Выводы. A. niger – основной возбудитель инвазивного аспергиллеза, обусловленного A. non-fumigatus. Характеристики пациентов, их лечение и исходы достоверно не различались между группами A. не-fumigatus и A. fumigatus.

1. Choi J. K., Cho S. Y., Yoon S. S., et al. Epidemiology and Risk Factors for Invasive Fungal Diseases among Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients in Korea: Results of “RISK” Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2017; 23 (10): 1773-1779.

2. Girmenia C., Raiola A. M., Piciocchi A., et al. Incidence and outcome of invasive fungal diseases after allogeneic stem cell transplantation: a prospective study of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20 (6): 872-880.

3. Kontoyiannis D., Marr K. A., Park B. J., et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis. 2010; 50 (8): 1091-1100.

4. Harrison N., Mitterbauer M., Tobudic S., et al. Incidence and characteristics of invasive fungal diseases in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis. 2015; 15: 584.

5. Shi J. M., Pei X. Y., Luo Y., et al. Invasive fungal infection in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: single center experiences of 12 years. J Zhejiang Univ Sci B. 2015; 16 (9): 796-804.

6. Попова, М. О. Инвазивные микозы у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток подросткового возраста и молодых взрослых / М. О. Попова [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2016. – Т. 3, № 1. – С. 44–51.

7. Tsang C. C., Tang J. Y. M., Lau S. K. P., Woo P. C. Y. Taxonomy and evolution of Aspergillus, Penicillium and Talaromyces in the omics era – Past, present and future. Comput Struct Biotechnol J. 2018; 16: 197-210. DOI:10.1016/j.csbj.2018.05.003

8. Neofytos D., Horn D., Anaissie E., et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis. 2009; 48 (3): 265-273.

9. Климко, Н. Н. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования / Н. Н. Климко [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2014. – T. 9, № 2. – С. 13–19.

10. Ullmann A. J., Aguado J. M., Arikan-Akdagli S., et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018; 24 Suppl 1: e1-e38.

11. Tissot F., Agrawal S., Pagano L., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017; 102 (3): 433-444.

12. Pfaller M. A., Messer S. A., Hollis R. J., et al; SENTRY Participants Group. Antifungal activities of posaconazole, ravuconazole, and voriconazole compared to those of itraconazole and amphotericin B against 239 clinical isolates of Aspergillus spp. and other filamentous fungi: report from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2000. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46 (4): 1032-1037.

13. Pfaller M. A., Carvalhaes C. G., Rhomberg P., et al. Antifungal susceptibilities of opportunistic filamentous fungal pathogens from the Asia and Western Pacific Region: data from the SENTRY Antifungal Surveillance Program (2011-2019). J Antibiot (Tokyo). 2021; 74 (8): 519-527.

14. Pasqualotto A. C. Differences in pathogenicity and clinical syndromes due to Aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus. Med Mycol. 2009; 47 Suppl 1: S261-S270.

15. Lass-Flörl C., Griff K., Mayr A., et al. Epidemiology and outcome of infections due to Aspergillus terreus: 10-year single centre experience. Br J Haematol. 2005; 131 (2): 201-207.

16. Gautier M., Normand A. C., Ranque S. Previously unknown species of Aspergillus. Clin Microbiol Infect. 2016; 22 (8): 662-669.

17. Imbert S., Cassaing S., Bonnal C., et al. Invasive aspergillosis due to Aspergillus cryptic species: A prospective multicentre study. Mycoses. 2021; 64 (11): 1346-1353.

18. Lass-Flörl C., Cuenca-Estrella M. Changes in the epidemiological landscape of invasive mould infections and disease. J Antimicrob Chemother. 2017; 72 (suppl_1): i5-i11.

19. Seroy J., Antiporta P., Grim S. A., et al. Aspergillus calidoustus case series and review of the literature. Transpl Infect Dis. 2017; 19 (5): 10.1111/tid.12755.

20. Lamoth F., Chung S. J., Damonti L., et al. Changing Epidemiology of Invasive Mold Infections in Patients Receiving Azole Prophylaxis. Clin Infect Dis. 2017; 64 (11): 1619-1621.

21. Donnelly J. P., Chen S. C., Kauffman C. A., et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis. 2020; 71 (6): 1367-1376.

22. Maertens J. A., Girmenia C., Brüggemann R. J., et al. European guidelines for primary antifungal prophylaxis in adult haematology patients: summary of the updated recommendations from the European Conference on Infections in Leukaemia. J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (12): 3221-3230.

23. Cho S. Y., Lee D. G., Choi J. K., et al. Characteristics of culture-positive invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic diseases: Comparison between Aspergillus fumigatus and non-fumigatus Aspergillus species. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (49): e8841.

24. Steinbach W. J., Perfect J. R., Schell W. A., et al. In vitro analyses, animal models, and 60 clinical cases of invasive Aspergillus terreus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (9): 3217-3225.

25. Akpogheneta O., Gil-Lamaignere C., Maloukou A., et al. Antifungal activity of human polymorphonuclear and mononuclear phagocytes against non-fumigatus Aspergillus species. Mycoses. 2003; 46 (3-4): 77-83.