Роль полиморфизма генов некоторых молекул иммунного ответа в развитии острого вирус-индуцированного бронхиолита

Цель: исследовать генетический полиморфизм молекул иммунного ответа (TNFα-308G>A (rs1800629), IL4-589C>T (rs2243250), IL10-592C>A (rs1800872), IL10-819C>T (rs1800871), IL10-1082G>A (rs1800896), IL-17A-197G>A (rs2275913), IL-17F-161His>Arg (rs763780), TLR2-753 Arg>Gln (rs5743708), TLR-6-249 Ser>Pro (rs5743810) и оценить их прогностическое значение в развитии острого вирус-индуцированного бронхиолита.

Материалы и методы. В исследование включены дети первого года жизни, средний возраст которых составил 4,2±3,7 месяца. Основная группа – 106 пациентов с острым вирусным бронхиолитом средней и тяжелой степени тяжести, чаще ассоциированным с респираторно-синцитиальным вирусом (56,6%). Группа контроля – 100 здоровых детей аналогичного возраста, не имевших признаков острой респираторной инфекции на момент обследования и не получавших пассивную иммунопрофилактику респираторно-синцитиальной инфекции. Генотипирование проведено методом полимеразной цепной реакции. Анализ результатов включал соответствие закону Харди – Вайнберга, χ²-тест, относительный шанс и его 95% доверительный интервал. Для оценки распределения заявленных полиморфизмов генов и их аллелей использовали общую (χ²-тест, df=2) и мультипликативную (χ²-тест, df=1) модели наследования.

Результаты. Выявлено, что риск развития острого вирусного бронхиолита повышен по сравнению со здоровой популяцией у носителей следующих генотипов: СС, СТ гена IL10-819C>T (rs1800871), GG, АА гена IL-17A-197G>A (rs2275913), HisHis гена IL-17F-161His>Arg (rs763780), SerSer, SerPro гена TLR-6-249Ser>Pro (rs5743810), GG гена TNF-α-308G>A (rs1800629). Генотип ТТ гена IL10-819C>T (rs1800871) ассоциирован с высоким риском развития бактериальных осложнений (пневмонии) при вирусном бронхиолите. Носители генотипов АА, СС гена IL10-592C>A (rs1800872) имеют повышенную вероятность тяжелого течения вирусного бронхиолита.

Заключение. Генетический анализ полиморфизма генов IL10-592C>A (rs1800872), IL10-819C>T (rs1800871), IL-17A-197G>A (rs2275913), IL-17F-161His>Arg (rs763780), TLR-6-249Ser>Pro (rs5743810), TNF-α-308G>A (rs1800629) может использоваться в качестве персонифицированного критерия развития острого вирус-индуцированного бронхиолита у детей, определения тяжести его течения и вероятности формирования осложнений.

1. Баранов, А.А. Острый бронхиолит. Современные подходы к диагностике и терапии / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, В.К. Таточенко // Педиатрическая фармакология. – 2015. – № 12 (4). – С. 441–446.

2. Chkhaidze I, Zirakishvili D. Acute viral bronchiolitis in infants (review). Georgian medical news. 2017 Mar; 264:43-50.

3. Al Shibli A, Nouredin MB, Al Amri A, et al. Epidemiology of Bronchiolitis in Hospitalized Infants at Tawam Hospital, Al Ain, United Arab Emirates. The Open Respiratory Medicine Journal. 2021 May; 15(1):7-13.

4. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция с поражением нижних дыхательных путей у госпитализированных пациентов первого года жизни / А.В. Богданова [и др.] // Журнал инфектологии. – 2018. – Т. 10, № 1. – С. 59–61. – doi: 10.22625/2072-6732-2018-10-1-55-61.

5. Checchia PA, Paes B, Bont L, et al. Defining the Risk and Associated Morbidity and Mortality of Severe Respiratory Syncytial Virus Infection Among Infants with Congenital Heart Disease. Infect. Dis. Ther. 2017; 6:37-56.

6. Paes B, Fauroux B, Figueras-Aloy J, et al. Defining the Risk and Associated Morbidity and Mortality of Severe Respiratory Syncytial Virus Infection Among Infants with Chronic Lung Disease. Infect. Dis. Ther. 2016; 5:453-471.

7. Löwensteyn YN, Phijffer EWEM., Simons JVL, et al. Respiratory syncytial virus-related death in children with down syndrome: The RSV GOLD Study. Pediatr. Infect. Dis. J. 2020; 39:665-670.

8. Fan R, Wen B, Liu W, Zhang J, Liu C, Fan C, Qu X. Altered regulatory cytokine profiles in cases of pediatric respiratory syncytial virus infection. Cytokine. 2018 Mar;103:57-62. doi: 10.1016/j.cyto.2017.12.028. Epub 2018 Jan 8. PMID: 29324262; PMCID: PMC7130056.

9. Darbeheshti F, Mahdiannasser M, Uhal BD, et al. Interindividual immunogenic variants: Susceptibility to coronavirus, respiratory syncytial virus and influenza virus. Rev Med Virol. 2021 Mar 16;e2189. doi: 10.1002/rmv.2234.

10. Marr N, Hirschfeld AF, Lam A, et al. Assessment of genetic associations between common single nucleotide polymorphisms in RIG-I-like receptor and IL-4 signaling genes and severe respiratory syncytial virus infection in children: a candidate gene case-control study. PLoS One. 2014 Jun 20;9(6):e100269. doi: 10.1371/journal.pone.0100269.

11. Patel JA, Nair S, Ochoa EE, et al. Interleukin-6-17 4 and tumor necrosis factor α -30 8 polymorphisms enhance cytokine production by human macrophages exposed to respiratory viruses. J Interferon Cytokine Res. 2010 Dec;30(12):917-21. doi: 10.1089/jir.2010.0033.

12. Drysdale SB, Alcazar M, Wilson T, et al. Functional and genetic predisposition to rhinovirus lower respiratory tract infections in prematurely born infants. Eur J Pediatr. 2016 Dec;175(12):1943-1949. doi: 10.1007/s00431-016-2780-0.

13. Korppi M, Nuolivirta K, Lauhkonen E, et al. IL-10 gene polymorphism is associated with preschool atopy and early-life recurrent wheezing after bronchiolitis in infancy. Pediatr Pulmonol. 2017 Jan;52(1):14-20. doi: 10.1002/ppul.23489.

14. Lauhkonen E, Koponen P, Teräsjärvi J, et al. IL-10 Gene Polymorphisms Are Associated with Post-Bronchiolitis Lung Function Abnormalities at Six Years of Age. PLoS One. 2015 Oct 16;10(10):e0140799. doi: 10.1371/journal.pone.0140799.

15. Pinto LA, DE Azeredo Leitão LA, Mocellin M, et al. DE Souza AP. IL-8/IL-17 gene variations and the susceptibility to severe viral bronchiolitis. Epidemiol Infect. 2017 Mar;145(4):642-646. doi: 10.1017/S0950268816002648.

16. Щебляков, Д.В. Тoлл-подобные рецепторы (Tlr) и их значение в опухолевой прогрессии / Д.В. Щебляков [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). – 2010. – № 3. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/toll-podobnyeretseptory-tlr-i-ih-znachenie-v-opuholevoy-progressii (дата обращения: 07.09.2021).

17. Ma WT, Yao XT, Peng Q, Chen DK. The protective and pathogenic roles of IL-17 in viral infections: friend or foe? Open Biol. 2019;9(7):190109. doi:10.1098/rsob.190109

18. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. – Чита: Экспресс-издательство, 2010. – 832 с.

19. Steen EH, Wang X, Balaji S, Butte MJ, et al. The Role of the Anti-Inflammatory Cytokine Interleukin-10 in Tissue Fibrosis. Adv Wound Care (New Rochelle). 2020;9(4):184-198. doi:10.1089/wound.2019.1032.

20. Lauhkonen E, Koponen P, Teräsjärvi J, et al. IL-10 Gene Polymorphisms Are Associated with Post-Bronchiolitis Lung Function Abnormalities at Six Years of Age. PLoS One. 2015;10(10):e0140799. doi: 10.1371/journal.pone.0140799

21. Roh DE, Park SH, Choi HJ, Kim YH. Comparison of cytokine expression profiles in infants with a rhinovirus induced lower respiratory tract infection with or without wheezing: a comparison with respiratory syncytial virus. Korean J Pediatr. 2017;60(9):296-301. doi:10.3345/kjp.2017.60.9.296.

22. Liu CH, Kuo SW, Ko WJ, et al. Early measurement of IL-10 predicts the outcomes of patients with acute respiratory distress syndrome receiving extracorporeal membrane oxygenation. Sci Rep. 2017;7(1):1021. doi:10.1038/s41598-017-01225-1.

23. Xie M, Cheng B, Ding Y, et al. Correlations of IL-17 and NF-κB gene polymorphisms with susceptibility and prognosis in acute respiratory distress syndrome in a chinese population. Biosci Rep. 2019;39(2):BSR20181987. doi: 10.1042/BSR20181987

24. de Almeida Nagata DE, Demoor T, Ptaschinski C, et al. IL-27R-mediated regulation of IL-17 controls the development of respiratory syncytial virus-associated pathogenesis. Am J Pathol. 2014;184(6):1807-1818. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.02.004.

25. Schnoeller C, Roux X, Sawant D, et al. Attenuated Bordetella pertussis vaccine protects against respiratory syncytial virus disease via an IL-17-dependent mechanism. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(2):194-202. doi: 10.1164/rccm.201307-1227OC

26. Mebratu YA, Tesfaigzi Y. IL-17 Plays a Role in Respiratory Syncytial Virus-induced Lung Inflammation and Emphysema in Elastase and LPS-injured Mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2018;58(6):717-726. doi: 10.1165/rcmb.2017-0265OC

27. Lauhkonen E, Koponen P, Vuononvirta J, et al. Gene Polymorphism of Toll-Like Receptors and Lung Function at Five to Seven Years of Age after Infant Bronchiolitis. PLoS One. 2016 Jan 7;11(1):e0146526. doi: 10.1371/journal.pone.0146526.

28. Murawski MR, Bowen GN, Cerny AM, et al. Respiratory syncytial virus activates innate immunity through Toll-like receptor 2. J Virol. 2009;83(3):1492-1500. doi: 10.1128/JVI.00671-08.

29. Puthothu B, Bierbaum S, Kopp MV, et al. Association of TNF-alpha with severe respiratory syncytial virus infection and bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2009 Mar;20(2):157-63. doi: 10.1111/j.1399-3038.2008.00751.x.