Оценка лекарственной устойчивости вич-1 к элсульфавирину и эффективность его применения среди российских пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты

Цель: проанализировать частоту встречаемости мутаций резистентности к элсульфавирину и оценить эффективность его применения среди ВИЧинфицированных пациентов, ранее не имевших опыта приема антиретровирусных препаратов, в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. В исследование были включены 578 больных ВИЧ-инфекцией, которые были распределены в 3 группы. Первая группа состояла из 354 ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов, для которых были получены нуклеотидные последовательности ВИЧ-1 в рамках рутинного тестирования на лекарственную устойчивость. Вторая исследуемая группа включала 111 ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов, обследованных на лекарственную устойчивость перед назначением антиретровирусной терапии, содержащей элсульфавирин. Третья исследуемая группа включала 113 ВИЧинфицированных пациентов, ранее не имевших опыта приема антиретровирусных препаратов, каждому из которых была назначена схема антиретровирусной терапии, содержащая элсульфавирин, без предварительного теста на лекарственную устойчивость. Период наблюдения за пациентами второй и третьей группы, получившими лечение, составил 24 недели. Для оценки эффективности антиретровирусной терапии у пациентов оценивались вирусная нагрузка, количество CD4+-лимфоцитов и приверженность терапии. Для выявления мутаций резистентности и субтипирования ВИЧ-1 использовали базу данных Стэнфордского университета HIVdb (v. 8.9-1). Для уточнения полученных результатов субтипирования проведен филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей с помощью программы MEGA (v. 6.0).

Результаты. Уровень распространения мутаций, ассоциированных со снижением чувствительности к элсульфавирину, среди ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов составил 1,7% и 4,5% для первой и второй группы пациентов соответственно. У всех пациентов были выявлены только одиночные мутации резистентности, что, согласно результатам доклинических исследований, не может вызвать лекарственную устойчивость к препарату. Применение элсульфавирина в реальной клинической практике среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, продемонстрировало хорошую вирусологическую и иммунологическую эффективность препарата. В результате 24 недель терапии у пациентов второй группы не наблюдали неэффективности лечения и развития резистентности вируса. Среди пациентов третьей группы у 6 пациентов (5,3%) был установлен вирусологический неуспех терапии, связанный с резистентностью вируса к применяемой схеме. У всех пациентов с вирусологическим неуспехом был выявлен профиль мутаций резистентности, ассоциированный с высоким уровнем лекарственной устойчивости к одному из препаратов применяемой схемы, ламивудину. Кроме того, у 1 пациента была выявлена комбинация мутаций, снижающая чувствительность к элсульфавирину, и у 4 пациентов были выявлены мутации, которые способны снижать чувствительность к элсульфавирину в комбинации с другими мутациями.

Заключение. Низкий уровень распространения мутаций, ассоциированных со снижением восприимчивости к элсульфавирину, и отсутствие комбинаций мутаций позволяют прогнозировать успешное применение препарата для российских пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов. Зарегистрированные случаи вирусологического неуспеха антиретровирусной терапии сложны в интерпретации в отношении элсульфавирина в связи с отсутствием точного перечня мутаций и их комбинаций, и ассоциаций со степенью устойчивости к нему. Данное исследование впервые описывает профили мутаций у пациентов с вирусологическим неуспехом терапии, содержащей элсульфавирин, и демонстрирует необходимость дальнейшего изучения профиля резистентности к препарату in vitro и in vivo. 

1. Wang Y., E. De Clercq, G. Li. Current and emerging nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) for HIV-1 treatment. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019; 15(10): 813- 829. DOI: 10.1080/17425255.2019.1673367.

2. Sluis-Cremer N., M.A. Wainberg, R.F. Schinazi. Resistance to reverse transcriptase inhibitors used in the treatment and prevention of HIV-1 infection. Future Microbiol. 2015; 10(11): 1773-82. DOI: 10.2217/fmb.15.106.

3. Николенко, Г.Н. Механизмы лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы / Г.Н. Николенко [и др.] // Молекулярная биология. – 2011. – № 1. – С. 108– 126.

4. Namasivayam V., Vanangamudi M., Kramer V.G., et al. The Journey of HIV-1 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) from Lab to Clinic. J Med Chem. 2019; 62(10): 4851-4883. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00843.

5. Бобкова, М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ / М.Р. Бобкова. – М.: Человек, 2014. – 288 с.

6. Валуев-Эллистон, В.Т. Новые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1: комбинаторный подход / В.Т. Валуев-Эллистон, С.Н. Кочетков // Успехи биологической химии. – 2017. – Т. 57. – C. 331–384.

7. Antinori A., Zaccarelli M., Cingolani A., et al. Crossresistance among nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors limits recycling efavirenz after nevirapine failure. AIDS Res Hum Retroviruses. 2002; 18(12): 835 838. DOI: 10.1089/08892220260190308.

8. Battini L., Bollini M. Challenges and approaches in the discovery of human immunodeficiency virus type-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Med Res Rev. 2019; 39(4): 1235-1273. DOI: 10.1002/med.21544.

9. Rai M.A., Pannek S., Fichtenbaum C.J. Emerging reverse transcriptase inhibitors for HIV-1 infection. Expert Opin Emerg Drugs. 2018; 23(2): 149-157. DOI:10.1080/14728214.2018.14742 02.

10. Покровский, В.В. Рекомендации по лечению больных ВИЧ-инфекцией и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ / В.В. Покровский [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. – 2019. – № 4 (приложение). – С. 1–87.

11. Кравченко, А.В. Эффективность и безопасность нового российского ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы элсульфавирина в первой линии лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с двумя нуклеозидными/ нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы – исследование 96 недель / А.В. Кравченко [и др.] // Журнал инфектологии. – 2018. – № 2. – C. 76–82.

12. Al-Salama, Z. T. Elsulfavirine: First global approval. Drugs. 2017; 77(16): 1811-1816. DOI: 10.1007/s40265-017-0820-3.

13. Javanbakht H., Ptak R.G., Chow E., et al. In vitro resistance development for RO-0335, a novel diphenylether nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor. Antiviral Research. 2010; 86: 212–219 DOI: 10.1016/j.antiviral.2010.02.323.

14. Инструкция по применению лекарственного препарата ЭЛПИДА®. URL: http://arvt.ru/sites/default/ files/elpida.pdf (Июль 2020).

15. Murphy R.L., Kravchenko A., Orlova-Morozova E., et al. Elsulfavirine as compared to efavirenz in combination with TDF/FTC: 48-week study. CROI. 2017; Abstract no. 452LB plus poster 2637. Available online: https://www.croiconference.org/abstract/elsulfavirine-compared-efavirenz-combinationtdfftc-48-week-study/ (accessed on 12 August 2020).

16. Foley B.T., Leitner T., Paraskevis D., et al. Primate immunodeficiency virus classification and nomenclature: Review. Infect Genet Evol. 2016; 46: 150–158. DOI: 10.1016/j.meegid.2016.10.018.

17. Bobkova M. Current status of HIV-1 diversity and drug resistance monitoring in the former USSR. AIDS Rev. 2013; 15(4): 204–212. PMID: 24192601.

18. Казеннова, Е.В. Естественные полиморфизмы гена pol варианта ВИЧ-1 IDU-A / Е.В. Казеннова [и др.] // ВИЧинфекция и иммуносупрессии. – 2012. – № 4. – С. 44–51.

19. Кириченко, А.А. Уровень и структура лекарственной устойчивости ВИЧ-1 среди пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов с момента начала применения антиретровирусной терапии в Российской Федерации / А.А. Кириченко [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2019. – № 11 (2). – С. 5–83.