ЛЕКАРСТВЕННО-РЕЗИСТЕНТНЫЕ ВАРИАНТЫ ВГС СУБТИПА 1B, ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ: АНАЛИЗ АМИНОКИСЛОТНЫХ МУТАЦИЙ В БЕЛКАХ NS5A И CORE

Цель: определение распространенности штаммов вируса гепатита С субтипа 1b (ВГС-1b) на территории Российской Федерации, несущих аминокислотные мутации в белках NS5a и core, ассоциированные с лекарственной резистентностью к ингибиторам NS5a и препаратам интерферона соответственно.
Материалы и методы: определение нуклеотидной последовательности белка NS5a (n=93), а также белка core (n=30) ВГС-1b проводилось методом прямого секвенирования амплифицированных фрагментов генома. Поиск мутаций, ассоциированных с лекарственной резистентностью, проводился в аминокислотных позициях 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, 93 белка NS5a и аминокислотных позициях 70 и 91 белка core ВГС-1b.
Результаты: 22,6% (21/93) исследованных изолятов ВГС-1b несли мутации, ассоциированные с лекарственной резистентностью к ингибиторам NS5a. В 10,8% последовательностей были выявлены замены L31M и Y93H, связанные с устойчивостью к большинству ингибиторов NS5a, а также менее значимые с клинической точки зрения замены L28M, R30Q, P58S/T, A92T. Доля лиц, инфицированных штаммами ВГС-1b, потенциально резистентными одновременно к препаратам интерферона и ингибиторам NS5a, составила 10% (10/30).
Заключение: полученные данные свидетельствуют в пользу целесообразности предварительного исследования профиля резистентности ВГС-1b перед назначением терапии для предотвращения выбора заведомо неэффективного препарата.

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 //Journal of hepatology. – 2018. pii: S0168-8278(18):31968-8.

2. Vermehren J. et al. Retreatment of patients who failed DAA-combination therapies: real-world experience from a large hepatitis C resistance database //Journal of Hepatology. – 2016. – Т. 64. – №. 2. – С. S188.

3. Wyles D. L. Resistance to DAAs: When to Look and When It Matters //Current HIV/AIDS Reports. – 2017. – Т. 14. – №. 6. – С. 229-237.

4. Никитин, И. Г. Экономическое бремя хронического гепатита С в России / И.Г. Никитин, Л.Д. Попович, Е.Г. Потапчик // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. – 2015. – №. 6. – С. 9–13.

5. Petruzziello A. et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes //World Journal of Gastroenterology. – 2016. – Т. 22. – №. 34. – С. 7824.

6. Akuta N. et al. Association of amino acid substitution pattern in core protein of hepatitis C virus genotype 1b high viral load and non-virological response to interferon-ribavirin combination therapy //Intervirology. – 2005. – Т. 48. – №. 6. – С. 372-380.

7. El-Shamy A., Hotta H. Impact of hepatitis C virus heterogeneity on interferon sensitivity: an overview //World Journal of Gastroenterology: WJG. – 2014. – Т. 20. – №. 24. – С. 7555.

8. Kichatova V. S. et al. Frequency of Interferon-Resistance Conferring Substitutions in Amino Acid Positions 70 and 91 of Core Protein of the Russian HCV 1b Isolates Analyzed in the T-Cell Epitopic Context //Journal of immunology research. – 2018. – Т. 2018.

9. Sorbo M. C. et al. Hepatitis C virus drug resistance associated substitutions and their clinical relevance: Update 2018 // Drug Resistance Updates. – 2018.

10. Медицинская технология определения фармакоэкономически оправданной тактики лечения больных ХГС, инфицированных генотипом 1 ВГС, с учетом «портрета пациента». Фармакоэкономический калькулятор / Н.Д. Ющук [и др.]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 64 с.

11. Krishnan P. et al. Long-term follow-up of treatmentemergent resistance-associated variants in NS3, NS5A and NS5B with paritaprevir/r-, ombitasvir-and dasabuvir-based regimens //Journal of Hepatology. – 2015. – Т. 62. – С. S220.

12. Lahser F. et al. Interim analysis of a 3-year follow-up study of NS5A and NS3 resistance-associated substitutions after treatment with grazoprevir-containing regimens in participants with chronic HCV infection //Antiviral therapy. – 2018.

13. Wyles D. et al. Long-term persistence of HCV NS5A resistance associated substitutions after treatment with the HCV NS5A inhibitor, ledipasvir, without sofosbuvir //Antivir Ther. – 2017.

14. Hernandez D. et al. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors //Journal of Clinical Virology. – 2013. – Т. 57. – №. 1. – С. 13-18.

15. Krishnan P. et al. Resistance analysis of baseline and treatment-emergent variants in hepatitis C virus genotype 1 in the AVIATOR study with paritaprevir-ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir //Antimicrobial agents and chemotherapy. – 2015. – Т. 59. – №. 9. – С. 5445-5454.

16. Krishnan P. et al. Analysis of hepatitis C virus genotype 1b resistance variants in Japanese patients treated with paritaprevir-ritonavir and ombitasvir //Antimicrobial agents and chemotherapy. – 2016. – Т. 60. – №. 2. – С. 1106-1113.