МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВИРУЛЕНТНОСТИ PLASMODIUM FALCIPARUM И ПАТОГЕНЕЗА ТРОПИЧЕСКОЙ МАЛЯРИИ

Представлен обобщенный анализ данных о молекулярно-генетических механизмах реализации патогенного действия возбудителей тропической малярии и их вирулентности. Определены современные тенденции научных исследований в этой области. Показано, что основной механизм патогенного действия P. falciparum связан с изменением свойств пораженных эритроцитов за счет формирования на их поверхности малярийных бугорков («knobs structure», «knobs»), на верхушке которых находятся особые структуры «ручки», образованные паразитарным белком PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1). Этот протеин выполняет роль основного фактора вирулентности P. falciparum. Комплекс PfEMP1 имеет сложную полиморфную структуру. Его отдельные области обладают способностью избирательно связываться с основными клеточными рецепторами, что приводит к адгезии пораженных эритроцитов на поверхности эндотелия, тромбозу капилляров и развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Отдельные компоненты главного фактора вирулентности обладают избирательной тропностью к различным тканям и органам. От структуры комплекса PfEMP1 и других факторов зависит тяжесть клинического течения малярийной инфекции. Состав полипептида PfEMP1 определяется комплексом генов (var-комплекс). В настоящее время выявлено около 60 различных вариантов var-комплекса, кодирующих различные нуклеотидные последовательности главного фактора вирулентности Pl. falciparum. Регуляция экспрессии генов, входящих в состав varкомплекса, осуществляется на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом уровне, а также за счет эпигенетических механизмов. Современные научные исследования в этой области направлены на изучение полиморфизма генов главного фактора вирулентности P. falciparum, выявление механизмов их дифференцированной экспрессии. Основные усилия сосредоточены на поиске молекулярно-генетических маркеров малярийной инфекции с целью разработки методов генодиагностики, а также создания эффективной противомалярийной вакцины.

малярия, P. falciparum, геном, молекулярно-генетическая диагностика, патогенез, основной фактор вирулентности, PfEMP1

1. Баранова, А.М. Малярия: диагностика, лечение и профилактика / А.М. Баранова // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. – 2014. – № 1. – С. 39–44.

2. Бронштейн, А.М. От колониальной и военной медицины к медицине тропической: дорога временных поражений и знаменитых побед / А.М. Бронштейн, Н.А. Малышев, Ю.В. Лобзин // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2015. – № 2. – С. 43–48.

3. Кондрашин, А.В. Тенденции в борьбе с малярией в мире / А.В. Кондрашин [и др.] // Мед. паразитол. – 2011. – № 4. – С. 3–7.

4. Лысенко, А.Я. Маляриология / А.Я. Лысенко, А.В. Кондрашин, М.Н. Ежов. – Копенгаген: ВОЗ, 2003. – 510 с.

5. Морозов, Е.Н. Перспективы применения методов молекулярной паразитологии в мониторинге за социально значимыми паразитозами: автореф. дис. …д-ра биол. наук / Е.Н. Морозов. – М.: Первый МГМУ, 2018. –31 с.

6. Сергиев, В.П. Модуляция вирулентности Plasmodium falciparum как фактор саморегуляции паразитарной системы малярии / В.П. Сергиев, Т.П. Сабгайда, А.В. Кондрашин // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. – 2000. – № 2. – С. 47–53.

7. World malaria report 2017 / WHO, Geneva. – 2017. – 196 pр.

8. Rowe, J.A. Adhesion of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes to human cells: molecular mechanisms and therapeutic implications / J.A. Rowe // Expert Reviews in Molecular Medicine. – 2009. –Vol.11. – P.1-29.

9. David, P.H. Parasite sequestration in Plasmodium falciparum malaria: spleen and antibody modulation of cytoadherence of infected erythrocytes / P. H. David [at al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1983. – Vol. 80,№ 16. – P. 5075-5079.

10. Warimwe, G.M. Serological Conservation of ParasiteInfected Erythrocytes Predicts Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 Gene Expression but Not Severity of Childhood Malaria / G.M. Warimwe [at al.] // Infection and Immunity. – 2016. – Vol.84,№5. – P. 1331-1335.

11. Baruch, D.I. Cloning the P.falciparum gene encoding PfEMP1, a malarial variant antigen and adherence receptor on the surface of parasitized human erythrocytes / D.I. Baruch [at al.] // Cell. – 1995. – Vol.82,№1. – P.77–87.

12. Smith, J.D. Switches in expression of Plasmodium falciparum var genes correlate with changes in antigenic and cytoadherent phenotypes of infected erythrocytes / J.D. Smith [at al.] // Cell. – 1995. – Vol.82,№1. – P.101–110.

13. Kirchner, S. Recent advances in malaria genomics and epigenomics / S. Kirchner [at al.] // Genome Med. – 2016. – Vol.8,№1. – P.1-17.

14. Bechtsi, D.P. Genomics and epigenetics of sexual commitment in Plasmodium / D.P.Bechtsi, A.P.Waters // International Journal for Parasitology. – 2017. – Vol. 47. – P. 425- 434.

15. Pasternak, N.D. PfEMP1: An antigen that plays a key role in the pathogenicity and immune evasion of the malaria parasite Plasmodium falciparum / N.D. Pasternak, R. Dzikowski // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. – 2009. – Vol.41,№7. – P.1463–1466.

16. Smith, J.D. Classification of adhesive domains in the Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 family / J.D. Smith [at al.] // Molecular and Biochemical Parasitology. – 2000. – Vol.110,№2. – P.293–310.

17. Rug, M. The role of KAHRP domains in knob formation and cytoadherence of P.falciparum-infected human erythrocytes / M. Rug [at al.] // Blood. – 2006. – Vol.108,№1. – P.370–378.

18. Senczuk, A. M. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 functions as a ligand for P-selectin / A.M. Senczuk [at al.] / Blood. – 2001. – Vol.98,№10. – P.3132–3135.

19. Turner, L. Severe malaria is associated with parasite binding to endothelial protein C receptor / L. Turner [at al.] // Nature. – 2013. – Vol.498,№7455. – P.502–505.

20. Angeletti, D. Binding of subdomains 1/2 of PfEMP1- DBL1α to heparan sulfate or heparin mediates Plasmodium falciparum resetting / D. Angeletti [at al.] // PLoS One. – 2015. – Vol.10,№3. – P.1-15.

21. Smith, J.D. Identification of a Plasmodium falciparum intercellular adhesion molecule-1 binding domain: A parasite adhesion trait implicated in cerebral malaria / J. D. Smith [at al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2000. – Vol.97,№4. – P.1766–1771.

22. Kraemer, S.M. A family affair: var genes, PfEMP1 binding, and malaria disease / S.M. Kraemer, J.D Smith // Current Opinion in Microbiology. – 2006 – Vol.9,№4. – P.374–380.

23. Helms, G. Modeling cytoadhesion of Plasmodium falciparum infected erythrocytes and leukocytes – common principles and distinctive features / G. Helms [at al.] // FEBS Letters. – 2016. – Vol.590. – P. 1955–1971.

24. Lalchhandama, K. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 / K. Lalchhandama // WikiJournal of Medicine. – 2017. – Vol.4,№1. – P.1-8.

25. Michal, F. Designing a VAR2CSA-based vaccine to prevent placental malaria / F.Michal, E.D.Patrick // Vaccine. – 2015. -Vol.33,№1. – P.7483-7488.

26. Clinton, K.Y. Structural conservation despite huge sequence diversity allows EPCR binding by the PfEMP1 family implicated in severe childhood malaria / K.Y. Clinton [at al.] // Cell Host Microbe. – 2015. – Vol.17,№ 1. – P.118–129.

27. Bechtsi, D.P. Genomics and epigenetics of sexual commitment in Plasmodium / D.P. Bechtsi, A.P. Waters // International Journal for Parasitology. – 2017. – Vol.47. – P. 425–434.

28. Chen, D.S. A Molecular Epidemiological Study of var Gene Diversity to Characterize the Reservoir of Plasmodium falciparum in Humans in Africa / D.S. Chen [at al.] // PLoS ONE. – 2011. – Vol.6. – P.1-12.

29. Mundwiler-Pachlatkoa, E. Maurer’s clefts, the enigma of Plasmodium falciparum / E. Mundwiler-Pachlatkoa, H.-P. Beck // PNAS. – 2013 – Vol. 110,№50. – P.19987–19994.