Ботулизм: новые данные о патогенезе, ближайших исходах и отдаленных последствиях болезни

В настоящее время аксиоматичными в отношении особенностей течения пищевого ботулизма являются как минимум два постулата: 1) ботулизм – заболевание острое и в хроническую форму не переходит; 2) ботулизм не вызывает стойких остаточных явлений, а клинические проявления его обратимы и не приводят к инвалидности. Однако если первый постулат не вызывает возражений, то данные последних десятилетий показывают, что пищевой ботулизм, во всяком случае типа А, будучи заболеванием токсического генеза с практически однократным и одномоментным воздействием ботулинического нейротоксина, способен проявляться длительным, до 7 месяцев и более, персистированием неврологической симптоматики с закономерным снижением трудоспособности. Такое положение вещей обусловлено ускользанием легкой цепи ботулинического нейротоксина типа А от воздействия убиквитин-протеасомной системы, призванной разрушать в клетке чужеродные белки, попадающие в цитозоль.
Нами детально проанализирована динамика обратного развития клинической картины ботулизма типа А у 97 пациентов от момента их госпитализации до 7-го месяца от момента начала заболевания, среди которых с исходно тяжелым течением ботулизма было 59 человек. Больных со среднетяжелым течением процесса было 38. Пациенты получали общепринятую при ботулизме терапию, включая обязательное введение 1 дозы противоботулинической сыворотки внутривенно. 56 пациентам в целях неспецифической детоксикации и восстановления пропульсивной функции кишечника в комплексную терапию на госпитальном этапе лечения было добавлено введение солевого энтерального раствора.
Спустя 7 месяцев считали себя полностью выздоровевшими 34 из 59 больных тяжелыми формами ботулизма (55,9%) и 27 из 38 пациентов со среднетяжелым течением болезни (77, 1%). Остаточные явления (сохраняющаяся слабость, нарушение зрения вблизи и прочие жалобы, которые пациенты связывали с перенесенной госпитальном этапе болезни) имели место у 25 больных тяжелыми формами ботулизма и у 11 больных среднетяжелыми формами болезни.
Сделан вывод, что применение солевого энтерального раствора существенно сокращает сроки репарации, однако панацеей не является – ситуация настоятельно требует не только разработки кардинально новых подходов к лечению (в том числе и на молекулярном уровне), но и упорядочения соответствующих этапов диспансерного наблюдения и реабилитационных мероприятий.

1. Krüger M, Große-Herrenthey A, Schrödl W, Gerlach A, Rodloff A. Visceral botulism at dairy farms in Schleswig Holstein, Germany: prevalence of Clostridium botulinum in feces of cows, in animal feeds, in feces of the farmers, and in house dust. Anaerobe. 2012 Apr;18(2):221-3. doi: 10.1016/j.anaerobe.2011.12.013. Epub 2011 Dec 21. PMID: 22200452.

2. Rodloff AC, Krüger M. Chronic Clostridium botulinum infections in farmers. Anaerobe. 2012 Apr;18(2):226-8. doi: 10.1016/j.anaerobe.2011.12.011. Epub 2011 Dec 22. PMID: 22197952.

3. Ботулизм / В. В. Никифоров. – Санкт-Петербург: Эко-Вектор,2024. – 528 с.: ил. – https://doi.org/10.17816/b.bot2023

4. Никифоров, В.В. Случай тяжелого течения ботулизма: 127 дней искусственной вентиляции легких / В.В. Никифоров [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2013. – № 6. – С. 49–57.

5. Shoemaker CB, Oyler GA (2013) Persistence of Botulinum neurotoxin inactivation of nerve function. Curr Top Microbiol Immunol 364:179-196.

6. Ambache N. The peripheral action of Cl. botulinum toxin. J Physiol. 1949 Mar 15;108(2):127-41. PMID: 16991844; PMCID: PMC1392364.

7. Berg J. M., John L. Tymoczko, Gregory J. Gatto Jr., Stryer L. Biochemistry. 6th ed.,Edition Medicine- Sciences Flammarion, 2006. P. 882–883.

8. fr.wikipedia.org›SNARE https://fr.wikipedia.org/wiki/SNARE, 2022

9. Montecucco C, Papini E, Schiavo G. Bacterial protein toxins penetrate cells via a four-step mechanism. FEBS Lett. 1994 Jun 6;346(1):92-8. doi: 10.1016/0014-5793(94)00449-8. PMID: 8206166.

10. Shi YL, Hu Q. Progress on study of mechanism of botulinum neurotoxin action. (in Chinese with English abstract). Prog Biochem Biophys. 1998; 25: 126-30.

11. Schiavo G, Matteoli M, Montecucco C. Neurotoxins affecting neuroexocytosis. Physiol Rev 2000; 80: 717-66.

12. Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverino de Laureto P, DasGupta BR, Montecucco C. Tetanus and botulinum-B neurotoxins block neurotransmitter release by proteolytic cleavage of synaptobrevin. Nature. 1992 Oct 29;359(6398):832-5. doi: 10.1038/359832a0. PMID: 1331807.

13. Yamasaki S, Hu Y, Binz T, Kalkuhl A, Kurazono H, Tamura T, Jahn R, Kandel E, Niemann H. Synaptobrevin/vesicle-associated membrane protein (VAMP) of Aplysia californica: structure and proteolysis by tetanus toxin and botulinal neurotoxins type D and F. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 May 24;91(11):4688-92. doi: 10.1073/pnas.91.11.4688. PMID: 8197120; PMCID: PMC43853.

14. Schiavo, G., C. C. Shone, O. Rossetto, F. C. Alexander, C. Montecucco. Botulinum neurotoxin serotype F is a zinc endopeptidase specific for VAMP/synaptobrevin. J. Biol. Chem. 268: 11516–11519, 1993.

15. Schiavo G, Malizio C, Trimble WS, Polverino de Laureto P, Milan G, Sugiyama H, Johnson EA, Montecucco C. Botulinum G neurotoxin cleaves VAMP/synaptobrevin at a single Ala-Ala peptide bond. J Biol Chem. 1994 Aug 12;269(32):20213-6. PMID: 8051110.

16. Blasi J, Chapman ER, Link E, Binz T, Yamasaki S, De Camilli P, Südhof TC, Niemann H, Jahn R. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-25. Nature. 1993 Sep 9;365(6442):160-3. doi: 10.1038/365160a0. PMID: 8103915.

17. Binz T, Blasi J, Yamasaki S, Baumeister A, Link E, Südhof TC, Jahn R, Niemann H. Proteolysis of SNAP-25 by types E and A botulinal neurotoxins. J Biol Chem. 1994 Jan 21;269(3):1617-20. PMID: 8294407.

18. Blasi J, Chapman ER, Yamasaki S, Binz T, Niemann H, Jahn R. Botulinum neurotoxin C1 blocks neurotransmitter release by means of cleaving HPC-1/syntaxin. Eur Mol Biol Org J 1993; 12: 4821-8.

19. Eleopra R, Tugnoli V, Rossetto O, De Grandis D, Montecucco C. Different time courses of recovery after poisoning with botulinum neurotoxin serotypes A and E in humans. Neurosci Lett. 1998 Nov 13;256(3):135-8. doi: 10.1016/s0304-3940(98)00775-7. PMID: 9855358.

20. De Paiva A, Meunier FA, Molgó J, et al. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type А poisoning: biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals. Proc Nat Acad Sci. 1999;96(6):3200–3205.

21. Holland RL, Brown MC. Nerve growth in botulinum toxin poisoned muscles. Neuroscience. 1981;6 (6):1167–1179.

22. Adler M, Franz DR. Toxicity of botulinum neurotoxin by inhalation: implications in bioterrorism. In: Salem H, Katz S, editors. Aerobiology: the Toxicology of Airborne Pathogens and Toxins. Cambridge, U.K: Royal Society of Chemistry; 2016. pp. 167–185.

23. Meunier FA, Schiavo G, Molgó J. Botulinum neurotoxins: from paralysis to recovery of functional neuromuscular transmission. J Physiol Paris. 2002;96(1–2):105–113.

24. Tsai YC, Maditz R, Kuo CL, Fishman PS, Shoemaker CB, Oyler GA, Weissman AM. Targeting botulinum neurotoxin persistence by the ubiquitin-proteasome system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 21;107(38):16554-9. doi: 10.1073/pnas.1008302107. Epub 2010 Sep 7. PMID: 20823219; PMCID: PMC2944746.

25. Tsai YC, Kotiya A, Kiris E, Yang M, Bavari S, Tessarollo L, Oyler GA, Weissman AM. Deubiquitinating enzyme VCIP135 dictates the duration of botulinum neurotoxin type A intoxication. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jun 27;114(26):E5158-E5166. doi: 10.1073/pnas.1621076114. Epub 2017 Jun 5. PMID: 28584101; PMCID: PMC5495235.

26. Танец знамений: убиквитин и протеасома в судьбе внутриклеточных белков https://biomolecula.ru/articles/tanets-znamenii-ubikvitin-i-proteasoma-v-sudbevnutrikletochnykh-belkov

27. Kwon YT, Ciechanover A. The Ubiquitin Code in the Ubiquitin-Proteasome System and Autophagy. Trends Biochem Sci. 2017 Nov;42(11):873-886. doi: 10.1016/j.tibs.2017.09.002. Epub 2017 Sep 22. PMID: 28947091.

28. Nandi D, Tahiliani P, Kumar A, Chandu D. The ubiquitin-proteasome system. J Biosci. 2006 Mar;31(1):137-55. doi: 10.1007/BF02705243. PMID: 16595883.

29. Убиквитин-протеасомный путь распада белков https://meduniver.com/Medical/Physiology/ubikvitin-proteasomnii_put_raspada_belkov.html

30. Kleiger G, Mayor T. Perilous journey: a tour of the ubiquitin-proteasome system. Trends Cell Biol. 2014 Jun;24(6):352-9. doi: 10.1016/j.tcb.2013.12.003. Epub 2014 Jan 20. PMID: 24457024; PMCID: PMC4037451.

31. Kirandeep K. Deol, Sonja Lorenz, Eric R. Strieter. (2019). Enzymatic Logic of Ubiquitin Chain Assembly. Front. Physiol. 10; https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00835

32. Yang Q, Zhao J, Chen D, Wang Y. E3 ubiquitin ligases: styles, structures and functions. Mol Biomed. 2021 Jul 30;2(1):23. doi: 10.1186/s43556-021-00043-2. PMID: 35006464; PMCID: PMC8607428.

33. Fang YZ, Jiang L, He Q, Cao J, Yang B. Deubiquitination complex platform: A plausible mechanism for regulating the substrate specificity of deubiquitinating enzymes. Acta Pharm Sin B. 2023 Jul;13(7):2955-2962. doi: 10.1016/j.apsb.2023.02.019. Epub 2023 Mar 4. PMID: 37521861; PMCID: PMC10372820.

34. Voges D, Zwickl P, Baumeister W. The 26S proteasome: a molecular machine designed for controlled proteolysis. Annu Rev Biochem. 1999;68:1015-68. doi: 10.1146/annurev.biochem.68.1.1015. PMID: 10872471.

35. Поденкова, У.И. Убиквитин-протеасомная система в регуляции клеточной плюрипотентности и дифференцировки // Цитология. –2023. – Т. 65, № 3. – С. 232–245.

36. MLA style: The Nobel Prize in Chemistry 2004. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 29 Jan 2025. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/summary/

37. Shoemaker CB, Oyler GA (2013) Persistence of Botulinum neurotoxin inactivation of nerve function. Curr Top Microbiol Immunol 364:179-196.

38. Rossetto, O., Pirazzini, M. & Montecucco, C. Botulinum neurotoxins: genetic, structural and mechanistic insights. Nat Rev Microbiol 12, 535–549 (2014). https://doi.org/10.1038/nrmicro3295

39. Pantano S, Montecucco C. The blockade of the neurotransmitter release apparatus by botulinum neurotoxins. Cell Mol Life Sci. 2014 Mar;71(5):793-811. doi: 10.1007/s00018-013-1380-7. Epub 2013 Jun 11. PMID: 23749048; PMCID: PMC11113401

40. Keller JE, Neale EA, Oyler G, Adler M. Persistence of botulinum neurotoxin action in cultured spinal cord cells. FEBS Lett. 1999 Jul 30;456(1):137-42. doi: 10.1016/s0014-5793(99)00948-5. PMID: 10452545.

41. Whitemarsh RC, Tepp WH, Johnson EA, Pellett S (2014) Persistence of botulinum neurotoxin a subtypes 1-5 in primary rat spinal cord cells. PLoS One 9:e90252. https://doi.org/10.1371/j

42. Binz T, Blasi J, Yamasaki S, Baumeister A, Link E, Südhof TC, Jahn R, Niemann H. Proteolysis of SNAP-25 by types E and A botulinal neurotoxins. J Biol Chem. 1994 Jan 21;269(3):1617-20. PMID: 8294407.

43. Rawson AM, Dempster AW, Humphreys CM, Minton NP. Pathogenicity and virulence of Clostridium botulinum. Virulence. 2023 Dec;14(1):2205251. doi: 10.1080/21505594.2023.2205251. PMID: 37157163; PMCID: PMC10171130.

44. Sen E, Kota KP, Panchal RG, et al. Screening ofa Focused Ubiquitin-Proteasome Pathway Inhibitor Library Identifies Small Molecules as Novel Modulators of Botulinum Neurotoxin Type А Toxicity. Front Pharmacol. 2021;12:2659.

45. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Методические рекомендации. Диагностика и лечение ботулизма. //epid.gcgie.ru›documents/2_5370607684523413139.pdf46. Инструкция по применению. Специализированный пищевой продукт диетического лечебного питания. Набор концентратов для приготовления специализированного пищевого продукта диетического лечебного питания (энтерального питания) «СЭР» (солевой энтеральный раствор). Свидетельство о государственной регистрации №RU.77.99.32.004.R.000813.03.22 от 17.03.2022 г.

46. Моррисон, В.В. Гистохимическая характеристика быстрых и медленных мышц при местном ботулизме / В.В. Моррисон, В.И. Перепелов // Труды Саратовск. мед. ин-та. – 1978. – Т. 98. – С. 58–61.

47. Чеснокова, Н.П. К механизму нарушения энергетического обмена мышц при ботулинической интоксикации / Н.П. Чеснокова, О.Г. Астафьева // Вопр. мед. Химии. – 1980. – Вып. 1. – С. 32–36.