Современные аспекты противовирусной терапии гепатита D

Вирусный гепатит D (ВГD-инфекция) в 80–90% случаев ухудшает прогноз течения вирусного гепатита В, ускоряя фиброз и приводя к циррозу печени или гепатоцеллюлярной карциноме. Гепатитом D страдают не менее 125 тысяч россиян, а в мире, по приблизительным оценкам, насчитывается 15–20 млн больных. К основным мерам борьбы с гепатитом D можно отнести повсеместную плановую вакцинацию против гепатита В и назначение эффективной этиотропной терапии. Детальное изучение строения генома вируса гепатита D и цикла его репликации позволяет разрабатывать целый ряд препаратов, таргетно блокирующих ключевые механизмы жизненного цикла вируса. В обзоре дается краткая характеристика вируса гепатита D, строение его генома, ключевых процессов его жизненного цикла и механизмов реализации генетической информации. В обзоре рассмотрены основные потенциальные мишени для таргетной противовирусной терапии ВГDинфекции и описаны конкретные препараты (булевиртид, лонафарниб, полимеры нуклеиновых кислот). Отдельно рассматривается механизм действия булевиртида, являющегося, согласно современным отечественным клиническим рекомендациям, ключевым элементом противовирусной терапии в качестве монотерапии или в сочетании с пегилированными интерферонами. Также рассматриваются перспективные препараты, воздействующие на процессы синтеза и посттрансляционной модификации HDAg или снижающие продукцию поверхностных белков вируса гепатита В. С целью разработки безопасных, эффективных и экономически доступных лекарственных средств против гепатита D требуются дополнительные усилия, которые бы позволили обеспечить широкий доступ к лечению для тех, кто в нем отчаянно нуждается. Этим обусловливается важность дальнейшего более подробного изучения жизненного цикла вируса гепатита D с целью создания высокоэффективных противовирусных препаратов.

1. Negro F, Lok AS. Hepatitis D: A Review. JAMA. 2023;330(24):2376–2387. doi:10.1001/jama.2023.23242

2. Lin, B. C., Defenbaugh, D. A. & Casey, J. L. Multimerization of hepatitis delta antigen is a critical determinant of RNA binding specificity. J. Virol. 84, 1406–1413 (2010).

3. Yardeni D, Heller T, Koh C. Chronic hepatitis D-what is changing? J Viral Hepat. 2022; 29(4): 240-251. doi: 10.1111/jvh.13651

4. Le Gal F, Brichler S, Drugan T, Alloui C, Roulot D, Pawlotsky JM, et al. Genetic diversity and worldwide distribution of the deltavirus genus: a study of 2152 clinical strains. Hepatology 2017; 66:1826–1841. doi: 10.1002/hep.29574.

5. Vogt, A.; Wohlfart, S.; Urban, S.; Mier, W. Medical Advances in Hepatitis D Therapy: Molecular Targets. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10817. https://doi.org/10.3390/ijms231810817

6. Pierre Khalfi, Patrick T. Kennedy, Karim Majzoub, Tarik Asselah,Hepatitis D virus: Improving virological knowledge to develop new treatments,Antiviral Research,Volume 209,2023, https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2022.105461.

7. Thiyagarajah, K.; Basic, M.; Hildt, E. Cellular Factors Involved in the Hepatitis D Virus Life Cycle. Viruses 2023, 15, 1687. https://doi.org/10.3390/v15081687

8. Lucifora J, Delphin M. Current knowledge on hepatitis delta virus replication. Antiviral Res 2020; 179:104812 doi: 10.1016/j.antivi-ral.2020.104812.

9. Chemin I, Pujol FH, Scholtes C, Loureiro CL, Amirache F, Levrero M, et al. Preliminary evidence for hepatitis delta virus exposure in patients who are apparently not infected with hepatitis B virus. Hepatology 2021; 73:861–864. doi: 10.1002/hep.31453.

10. Zhang Z, Urban S. New insights into HDV persistence: the role of interferon response and implications for upcoming novel therapies. J Hepatol 2021; 74:686–699. doi: 10.1016/j.jhep.2020.11.032.

11. Abbas Z, Abbas M. An Insight Into the Factors Affecting the Prevalence and Natural History of Hepatitis D. Cureus. 2023 Aug 12;15(8):e43362. doi: 10.7759/cureus.43362.

12. Miao Z, Zhang S, Ma Z, Hakim MS, Wang W, Peppelenbosch MP, et al. Recombinant identification, molecular classification and proposed reference genomes for hepatitis delta virus. J Viral Hepat 2019; 26:183–190. doi: 10.1111/jvh.13010.

13. Verrier ER, Colpitts CC, Schuster C, Zeisel MB, Baumert TF. Cell Culture Models for the Investigation of Hepatitis B and D Virus Infection. Viruses. 2016 Sep 20;8(9):261. doi: 10.3390/v8090261.

14. Urban S, Neumann-Haefelin C, Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: virology, immunology and new treatment approaches for a difficult-to-treat disease. Gut. 2021 Sep;70(9):1782-1794. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323888.

15. Herrscher C, Pastor F, Burlaud-Gaillard J, Dumans A, Seigneuret F, Moreau A, Patient R, Eymieux S, de Rocquigny H, Hourioux C, Roingeard P, Blanchard E. Hepatitis B virus entry into HepG2-NTCP cells requires clathrin-mediated endocytosis. Cell Microbiol. 2020 Aug;22(8):e13205. doi: 10.1111/cmi.13205.

16. Koh, C., Da, B. L., & Glenn, J. S. (2019). Hepatitis B Virus and Hepatitis D Virus Coinfection. Clinics in Liver Disease. doi: 10.1016/j.cld.2019.04.005

17. Dziri, S.; Rodriguez, C.; Gerber, A.; Brichler, S.; Alloui, C.; Roulot, D.; Deny, P.;Pawlotsky, J.M.; Gordien, E.; Le Gal, F. Variable In Vivo Hepatitis D Virus (HDV) RNA Editing Rates According to the HDV Genotype. Viruses 2021, 13, 1572.

18. Sureau C, Negro F. The hepatitis delta virus: Replication and pathogenesis. J Hepatol. 2016 Apr;64(1 Suppl):S102-S116. doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.013.

19. Pearlman B. Hepatitis Delta Infection: A Clinical Review. Semin Liver Dis. 2023 Aug;43(3):293-304. doi: 10.1055/a-2133-8614.

20. Asselah T, Loureiro D, Tout I, Castelnau C, Boyer N, Marcellin P, Mansouri A. Future treatments for hepatitis delta virus infection. Liver Int. 2020 Feb;40 Suppl 1:54-60. doi: 10.1111/liv.14356.

21. Балмасова, И.П. Коинфекция вирусами гепатитов в и дельта: молекулярная биология возбудителей и перспективы фармакотерапии / И.П. Балмасова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2018. – № 2. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/koinfektsiya-virusami-gepatitov-v-i-delta-molekulyarnaya-biologiya-vozbuditeley-i-perspektivy-farmakoterapii.

22. Исаева, О.В. Вирусный гепатит дельта: недооцененная угроза // / О.В. Исаева, К.К. Кюрегян // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2019. – Т. 8, № 2. – С. 72–79. – <1о1’: 10.24411/2305-3496-2019-12010.

23. Negro F, Lok AS. Hepatitis D: A Review. JAMA. 2023 Dec 26;330(24):2376-2387. doi: 10.1001/jama.2023.23242.

24. Nathalie Mentha, Sophie Clüment, Francesco Negro, Dulce Alfaiate, A review on hepatitis D: From virology to new therapies, Journal of Advanced Research, Volume 17, 2019, Pages 3-15, https://doi.org/10.1016/j.jare.2019.03.009.

25. Gilman C, Heller T, Koh C. Chronic hepatitis delta: A state-of-the-art review and new therapies. World J Gastroenterol. 2019 Aug 28;25(32):4580-4597. doi: 10.3748/wjg.v25.i32.4580.

26. Zhang Z, Urban S. New insights into HDV persistence: the role of interferon response and implications for upcoming novel therapies. J Hepatol 2021; 74:686–699. doi: 10.1016/j.jhep.2020.11.032.

27. Jaramillo CM, Navas MC. Variantes de escape del virus de la hepatitis B [Escape mutants of hepatitis B virus]. Rev Chilena Infectol. 2015 Apr;32(2):190-7. Spanish. doi: 10.4067/S0716-10182015000300008.

28. Tong, S., Li, J., Wands, J. R., & Wen, Y. (2013). Hepatitis B virus genetic variants: biological properties and clinical implications. Emerging Microbes & Infections, 2(3), e10–e10. doi: 10.1038/emi.2013.10

29. Lazarevic, I.; Banko, A.; Miljanovic, D.; Cupic, M. Immune-Escape Hepatitis B Virus Mutations Associated with Viral Reactivation upon Immunosuppression. Viruses 2019, 11, 778. https://doi.org/10.3390/v11090778

30. Ершов, Ф.И. Применение интерферонов 1-го и 2-го типов при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. – 2013. – № S1. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-interferonov-1-go-i-2-go-tipov-privirusnyh-infektsiyah

31. Di Bisceglie A.M., Martin P., Kassianides C. et al. Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321, N 22. P. 1506-1510. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM198911303212204

32. Иммунология по Ярилину: учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. – 808 с. – ISBN 978-5-9704-4552-5. – DOI: https://doi.org/10.33029/9704-4552-5-IA-2021-1-808.

33. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C // Hepatology. 1997. Vol. 26, N 3, Suppl 1. P. 112S-121S. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.510260720

34. Lasfar A, Zloza A, Cohen-Solal KA. IFN-lambda therapy: current status and future perspectives. Drug Discov Today. 2016 Jan;21(1):167-171. doi: 10.1016/j.drudis.2015.10.021.

35. Sommereyns C, Paul S, Staeheli P, Michiels T. IFNlambda (IFN-lambda) is expressed in a tissue-dependent fashion and primarily acts on epithelial cells in vivo. PLoS Pathog. 2008 Mar 14;4(3):e1000017. doi: 10.1371/journal.ppat.1000017. PMID: 18369468; PMCID: PMC2265414.

36. Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitis D. J Hepatol. 2021 May;74(5):1200-1211. doi: 10.1016/j.jhep.2021.01.014. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33484770.

37. Blank A. Markert C. Hohmann N. Carls A. Mikus G. Lehr T. et al. First-in-human application of the novel hepatitis B and hepatitis D virus entry inhibitor myrcludex B. J Hepatol. 2016; 65: 483-489

38. Robert G. Gish MD Advances in Viral Hepatitis B and D: Moving Toward The Goals of Elimination Edited, USA, Volume 27, Issue 4, Pages 791-1022, A1-A6 (November 2023)

39. Zakrzewicz, Dariusz and Geyer, Joachim. “Interactions of Na+/taurocholate cotransporting polypeptide with host cellular proteins upon hepatitis B and D virus infection: novel potential targets for antiviral therapy” Biological Chemistry, vol. 404, no. 7, 2023, pp. 673-690. https://doi.org/10.1515/hsz-2022-0345

40. Булевиртид / [Электронный ресурс] // rlsnet.ru : [сайт]. – URL: https://www.rlsnet.ru/active-substance/bulevirtid-3941

41. de Lédinghen V, Fougerou-Leurent C, Le Pabic E, Pol S, Alfaiate D, Lacombe K, Hilleret MN, Lascoux-Combe C, Minello A, Billaud E, Rosa I, Gervais A, Ratziu V, Ganne N, Pageaux GP, Leroy V, Loustaud-Ratti V, Mathurin P, Chas J, Jezequel C, Métivier S, Dumortier J, Arpurt JP, Asselah T, Roche B, Le Gruyer A, Valantin MA, Scholtès C, Gordien E, Tual C, Kortebi A, Coulibaly F, Rosenthal E, Subic-Levrero M, Roulot D, Zoulim F; ANRS HD EP01 BuleDelta study group. Treatment with bulevirtide in HIV-infected patients with chronic hepatitis D: ANRS HD EP01 BuleDelta and compassionate cohort. JHEP Rep. 2024 Mar 26;6(8):101057. doi: 10.1016/j.jhepr.2024.101057.

42. Degasperi E, Anolli MP, Uceda Renteria SC, Sambarino D, Borghi M, Perbellini R, Scholtes C, Facchetti F, Loglio A, Monico S, Fraquelli M, Costantino A, Ceriotti F, Zoulim F, Lampertico P. Bulevirtide monotherapy for 48 weeks in patients with HDV-related compensated cirrhosis and clinically significant portal hypertension. J Hepatol. 2022 Dec;77(6):1525-1531. doi: 10.1016/j.jhep.2022.07.016.

43. Dietz-Fricke C, Degasperi E, Jachs M, Maasoumy B, Reiter FP, Geier A, Grottenthaler JM, Berg CP, Sprinzl K, Zeuzem S, Güdiker J, Schlevogt B, Herta T, Wiegand J, Soffredini R, Wedemeyer H, Deterding K, Reiberger T, Lampertico P. Safety and efficacy of off-label bulevirtide monotherapy in patients with HDV with decompensated Child-B cirrhosis-A real-world case series. Hepatology. 2024 Mar 13. doi: 10.1097/HEP.0000000000000847.

44. Wedemeyer H, Aleman S, Brunetto MR, Blank A, Andreone P, Bogomolov P, Chulanov V, Mamonova N, Geyvandova N, Morozov V, Sagalova O, Stepanova T, Berger A, Manuilov D, Suri V, An Q, Da B, Flaherty J, Osinusi A, Liu Y, Merle U, Schulze Zur Wiesch J, Zeuzem S, Ciesek S, Cornberg M, Lampertico P; MYR 301 Study Group. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. N Engl J Med. 2023 Jul 6;389(1):22-32. doi: 10.1056/NEJMoa2213429.

45. Asselah T, Chulanov V, Lampertico P, Wedemeyer H, Streinu-Cercel A, Pântea V, Lazar S, Placinta G, Gherlan GS, Bogomolov P, Stepanova T, Morozov V, Syutkin V, Sagalova O, Manuilov D, Mercier RC, Ye L, Da BL, Chee G, Lau AH, Osinusi A, Bourliere M, Ratziu V, Pol S, Hilleret MN, Zoulim F. Bulevirtide Combined with Pegylated Interferon for Chronic Hepatitis D. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):133-143. doi: 10.1056/NEJMoa2314134.

46. Zhentao Zhang, Qi Zhang, Yiwen Zhang, Yutao Lou, Luqi Ge, Wanli Zhang, Wen Zhang, Feifeng Song, Ping Huang, Role of sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) in HBV-induced hepatitis: Opportunities for developing novel therapeutics, Biochemical Pharmacology, Volume 219, 2024, 115956, ISSN 0006-2952, https://doi.org/10.1016/j.bcp.2023.115956.

47. Thongsri P, Pewkliang Y, Borwornpinyo S, Wongkajornsilp A, Hongeng S, Sa-Ngiamsuntorn K. Curcumin inhibited hepatitis B viral entry through NTCP binding. Sci Rep. 2021 Sep 27;11(1):19125. doi: 10.1038/s41598-021-98243-x. PMID: 34580340; PMCID: PMC8476618.

48. Hsing Huang, Hsiu-Chen Huang, Wei-Chung Chiou, Lie-Chwen Lin, Jui-Chieh Chen, Hui-Kang Liu, Yu-Heng Lai, Cheng Huang, Ergosterol peroxide inhibits HBV infection by inhibiting the binding of the pre-S1 domain of LHBsAg to NTCP, Antiviral Research, Volume 195, 2021 https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105184.

49. Kirstgen, M.; Müller, S.F.; Lowjaga, K.A.A.T.; Goldmann, N.; Lehmann, F.; Alakurtti, S.; Yli-Kauhaluoma, J.; Baringhaus, K.-H.; Krieg, R.; Glebe, D.; et al. Идентификация новых ингибиторов проникновения HBV / HDV с помощью виртуального скрининга под руководством фармакофора и QSAR. Вирусы 2021, 13, 1489. https://doi.org/10.3390/v13081489

50. Kaneko M, Watashi K, Kamisuki S, Matsunaga H, Iwamoto M, Kawai F, Ohashi H, Tsukuda S, Shimura S, Suzuki R, Aizaki H, Sugiyama M, Park SY, Ito T, Ohtani N, Sugawara F, Tanaka Y, Mizokami M, Sureau C, Wakita T. A Novel Tricyclic Polyketide, Vanitaracin A, Specifically Inhibits the Entry of Hepatitis B and D Viruses by Targeting Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide. J Virol. 2015 Dec;89(23):11945-53. doi: 10.1128/JVI.01855-15. Epub 2015 Sep 16.

51. Koh C, Canini L, Dahari H, Zhao X, Uprichard SL, Haynes-Williams V, et al. Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D infection: a proof-of-concept randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2A trial. Lancet Infect Dis 2015; 15:1167–1174. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00074-2.

52. Yurdaydin C, Keskin O, Kalkan C, Karakaya F, Caliskan A, Karatayli E, et al. Optimizing lonafarnib treatment for the management of chronic delta hepatitis: the LOWR HDV-1 study. Hepatology 2018; 67:1224–1236. doi: 10.1002/hep.29658.

53. Bazinet M, Pantea V, Cebotarescu V, Cojuhari L, Jimbei P, Anderson M, et al. Persistent control of hepatitis B virus and hepatitis delta virus infection following R E2139-Ca and Pegylated interferon therapy in chronic hepatitis B virus/hepatitis delta virus coinfection. Hepatol Commun 2021; 5:189–202. doi: 10.1002/hep4.1633.

54. Vaillant A. Nucleic acid polymers: broad spectrum antiviral activity, antiviral mechanisms and optimization for the treatment of hepatitis B and hepatitis D infection. Antiviral Res. 2016; 133: 32-40.