Прогностическая значимость полиморфизма генов TLR3 и TLR9 в оценке тяжести COVID-19

Цель: изучение полиморфных вариантов генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных COVID-19 в зависимости от степени тяжести заболевания и их значимость для определения риска тяжелого течения COVID-19.

Материалы и методы: генетический анализ полиморфизма генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) проведен у 164 пациентов с COVID-19, которые были разделены по степени тяжести на 3 группы: 1-я – с легкой, 2-я – со среднетяжелой и 3-я – с тяжелой и крайне тяжелой степенями тяжести. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров. Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи программ STATISTICA 12.0 (Stat Soft, USA). Для оценки различия групп по качественному признаку использован критерий χ2 с поправкой Yates, а при нарушении условий его применимости – двусторонний критерий Фишера (РF). Различие групп считали статистически значимым при р<0,05. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов оdds ratio (OR) и 95% доверительному интервалу. Результаты: выявлено, что частота встречаемости генотипа СТ была достоверно выше, а частота встречаемости генотипа ТТ аллели rs3775291 гена TLR3 достоверно ниже у больных с манифестной формой COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Анализ частоты встречаемости TLR9 (rs352140) у больных COVID-19 показал достоверно более высокие значения генотипа СТ и более низкие значения генотипа СС по сравнению со здоровыми людьми. Сравнительный анализ между группами госпитализированных больных в зависимости от степени тяжести выявил более высокую частоту встречаемости генотипа СТ и более низкую частоту встречаемости генотипа ТТ генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных с тяжелым и крайне тяжелым состоянием. Заключение: выявлены достоверные отличия по частоте встречаемости генотипов генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных с манифестной формой COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми. Анализ> ˂ 0,05. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов оdds ratio (OR) и 95% доверительному интервалу.

Результаты: выявлено, что частота встречаемости генотипа СТ была достоверно выше, а частота встречаемости генотипа ТТ аллели rs3775291 гена TLR3 достоверно ниже у больных с манифестной формой COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Анализ частоты встречаемости TLR9 (rs352140) у больных COVID-19 показал достоверно более высокие значения генотипа СТ и более низкие значения генотипа СС по сравнению со здоровыми людьми. Сравнительный анализ между группами госпитализированных больных в зависимости от степени тяжести выявил более высокую частоту встречаемости генотипа СТ и более низкую частоту встречаемости генотипа ТТ генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных с тяжелым и крайне тяжелым состоянием.

Заключение: выявлены достоверные отличия по частоте встречаемости генотипов генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных с манифестной формой COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми. Анализ вариантов нуклеотидной последовательности изучаемых генов у госпитализированных пациентов в зависимости от степени тяжести также показал достоверные различия в частоте встречаемости генотипов. Так, у больных в тяжелом и крайне тяжелом состоянии COVID-19 было выявлено достоверно значимое отличие в частоте встречаемости генотипов СТ и ТТ генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) по сравнению с больными с легким и среднетяжелым течением, что может в дальнейшем иметь прогностическое значение в оценке тяжести заболевания.

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020; 382(8):727–733.

2. Никифоров, В.В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты / В.В. Никифоров [и др.] // Архивъ внутренней медицины. – 2020. – Т. 10, № 2. – С. 87–93.

3. Izquierdo J.L., Ancochea J., Soriano J.B. Clinical characteristics and prognostic factors for intensive care unit admission of patients with COVID-19: retrospective study using machine learning and natural language processing. J. Med. Internet Res., 2020; Vol. 22, no. 10, e21801.

4. Айткулова, А.М. Влияние генетики хозяина на восприимчивость и тяжесть течения коронавирусной инфекции COVID-19 / А.М. Айткулова [и др.] // Наука и Здравоохранение. – 2021. – Т.23. – С. 15–25.

5. Кантемирова, Б.И. Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19 / Б.И. Кантемирова, В.В. Василькова // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2022. – Т. 11, № 3. – С. 130–137.

6. Бубнова, Л.Н. Особенности распределения групп аллелей HLA-А *, B*, DRB1* среди лиц, перенесших COVID-19 / Л.Н. Бубнова [и др.] // Медицинская иммунология. 2021. – Т. 23, № 3. – С. 523–532.

7. Birra D, Benucci M, Landolfi L, et al. COVID-19: a clue from innate immunity. Immunol. Res. 2020;68(3):161–168.

8. Sadik NA, Shaker OG, Ghanem HZ, et al. Single-nucleotide polymorphism of toll-like receptor 4 and interleukin-10 in response to interferon-based therapy in Egyptian chronic hepatitis C patients. Arch. Virol. 2015;160(9):2181–2195.

9. Debnath M, Banerjee M, Berk M. Genetic gateways to COVID-19 infection: implications for risk, severity, and outcomes. FASEB J. 2020;34(7):8787–8795.

10. Choudhury A, Mukherjee S. In silico studies on the comparative characterization of the interactions of SARS-CoV-2 spike glycoprotein with ACE-2 receptor homologs and human TLRs. J. Med. Virol. 2020;92(10):2105–2113.

11. Йокота, Ш. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и «цитокиновый шторм». Перспективы эффективного лечения с точки зрения патофизиологии воспалительного процесса / Ш. Йокота [и др.] // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2020. – Т. 9, № 4. – С. 13–25.

12. Синякин, И.А. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе COVID-19 / И.А. Синякин [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2021. – Вып.82. – С.107- 115.

13. Chen Y, Lin J, Zhao Y, et al. Toll-like receptor 3 (TLR3) regulation mechanisms and roles in antiviral innate immune responses. J Zhejiang Univ Sci B. 2021 Aug 15;22(8):609-632.

14. Alseoudy MM, Elgamal M, Abdelghany DA, et al. Prognostic impact of toll-like receptors gene polymorphism on outcome of COVID-19 pneumonia: A case-control study. Clin. Immunol. 2022; 235:108929.

15. Zhao J, Wohlford-Lenane C, Zhao J, et al. Intranasal treatment with poly (I•C) protects aged mice from lethal respiratory virus infections. J Virol. 2012;86(21):11416–11424.

16. Totura AL, Whitmore A, Agnihothram S, et al. Tolllike receptor 3 signaling via TRIF contributes to a protective innate immune response to severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. MBio. 2015 May 26;6(3):e00638-15.

17. Croci S, Venneri MА, Mantovani S, et al. The polymorphism L412F in TLR3 inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males. Autophagy. 2022 Jul;18(7):1662- 1672.

18. Habibabadi HM, Parsania M, Pourfathollah, AA, et al. Association of TLR3 single nucleotide polymorphisms with susceptibility to HTLV-1 infection in Iranian asymptomatic blood donors. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2020 Jun 22; 53: e20200026.

19. Redondo N, Rodríguez-Goncer I, Parra P, et al. Influence of single-nucleotide polymorphisms in TLR3 (rs3775291) and TLR9 (rs352139) on the risk of CMV infection in kidney transplant recipients. Front. Immunol. 2022 Jul 29; 13:929995.

20. Zhang B, Zhou X, Qiu Y, et al. Clinical characteristics of 82 cases of death from COVID-19. PLoS One. 2020 Jul 9;15(7): e0235458.

21. Bortolotti D, Gentili V, Rizzo S, et al. TLR3 and TLR7 RNA sensor activation during SARS-CoV-2 infection. Microorganisms. 2021 Aug 26; 9(9):1820.

22. Dhangadamajhi G, Rout R. Association of TLR3 functional variant (rs3775291) with COVID-19 susceptibility and death: a population-scale study. Human Cell. 2021 May; 34(3):1025-1027.

23. Sanyaolu A, Okorie C, Marinkovic A, et al. Comorbidity and its Impact on Patients with COVID-19. SN Compr Clin Med. 2020;2(8):1069-1076.

24. Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front. Immunol. 2014 Sep 25; 5:461.

25. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010 Mar 4; 464(7285):104-107.

26. Digard P, Lee H. M, Sharp C, et al. Intra-genome variability in the dinucleotide composition of SARS-CoV-2. Virus Evol. 2020 Aug 13; 6(2): veaa057.

27. Беляева, С.В. Полиморфизм TLR-9 (-1237)*Т/С у больных COVID-19 русских Челябинской области» / С.В. Беляева [и др.] // Российский иммунологический журнал. – 2023. – Т. 26, № 3. – С. 217–222.