Особенности функционирования системы врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с COVID-19 старшей возрастной группы

Цель: характеристика активности врожденного, клеточного и адаптивного иммунитета у пациентов старшей возрастной группы с COVID19.

Материалы и методы: лейкоциты крови пациентов индуцировали вирусом болезни Ньюкастла (α-интерферон), фитогемагглютинином (γ-интерферон), антигенами SARS CoV 2: RBD и S-белком; оценивали активность интерферона в культуре фибробластов человека и методом иммуноферментного анализа. В сыворотке крови определяли: IgG антитела к SARS-CoV-2 и аутоантитела к интерферону и к эндотелию кровеносных сосудов, используя монослой клеток пупочной вены человека. Статистическую обработку выполняли в программе Excel 2016.

Результаты: у пациентов старшей возрастной группы с тяжелой и среднетяжелой формами COVID-19 c осложненным течением выявлено снижение продукции α-интерферона и γ-интерферон в течение первых недель заболевания: 1-я неделя – 74,2±15,1; 3-я неделя – 144,0±35,7 (р=0,01); контроль – 266,6 ±82 (относительно 3 недели р=0,004) и ИФН γ: 1-я неделя – 6,8±2; 3-я неделя – 14,4 ±3,5 (р=0,03); контроль – 28,87,15 (относительно 3-й недели (р=0,007)). Выявлена сниженная продукция γ-интерферона лейкоцитами пациентов при индукции антигенами SARS-CoV-2 RBD и S-тримером по сравнению с вакцинированными пациентами. Антитела к SARS-CoV-2 в сыворотке крови обнаруживались, начиная со 2-й недели заболевания, отмечен большой разброс показателей. Обнаружены аутоантитела к α2-интерферону и к поверхностным антигенам эндотелия кровеносных сосудов человека.

Заключение: состояние врожденного иммунитета у пациентов старшей возрастной группы с тяжелой и среднетяжелой формой COVID-19 характеризовалось снижением активности системы интерферона. Отмечена сниженная активность клеточного иммунитета к антигенам SARS-CoV-2. Адаптивный иммунитет характеризовался разбросом в показателях продукции IgG антител к SARS-CoV-2 и развитием дисбаланса в виде появления аутоантител к α-интерферону и к эндотелию сосудов.

1. Iwasaki M. Inflammation Triggered by SARS-CoV-2 and ACE2 Augment Drives Multiple Organ Failure of Severe COVID-19: Molecular Mechanisms and Implications / M. Iwasaki, J, Saito, H. Zhao, A. Sakamoto, K. Hirota, D. Ma // Inflammation. – 2021. – Vol. 44, № 1.- P. 13-34.

2. Jose R.J. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation / R.J. Jose, A. Manuel // Lancet Respir Med. – 2020. – Published Online April 27, https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30216-2-28:E46–E47.

3. Наровлянский, А.Н. Система интерферона при COVID-19 // А.Н. Наровлянский [и др.] // Иммунология. – 2022. – Т. 43. С. 245–254.

4. Yazdanpanah N. Autoimmune complications of COVID-19 / N. Yazdanpanah, N. Rezaei // J Med Virol. – 2022. – V. 94. – P. 54–62.

5. Smatti M. K. Viruses and Autoimmunity: A Review on the Potential Interaction and Molecular Mechanisms / M. K. Smatti, F. S. Cyprian, G. K. Nasrallah, A. A. Al Thani, R. O. Almishal, H. M. Yassine, // Viruses. – 2019. – V.11. – P. 762 doi:10.3390/v11080762.

6. Eric Y. W. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19 /E. Y. Wang, T. Mao, J. Klein, Y. Dai, et al. // Nature. – 2021. – V. 595. – P. 283–288.

7. Zhou W. Auto-antibodies against type I IFNs are associated with severe COVID-19 pneumonia / W. Zhou, W. Wang // Signal Transduction and Targeted Therapy. – 2021. – V6, № 1. – P. 96.

8. Sardu C. Hypertension, Thrombosis, Kidney Failure, and Diabetes: Is COVID-19 an Endothelial Disease? A Comprehensive Evaluation of Clinical and Basic Evidence / C. Sardu, J. Gambardella, M. B. Morelli, X. Wang, R. Marfella, G. Santulli // J. Clin. Med. – 2020. – 9. – 1417.

9. Каде, А.Х. Физиологические функции сосудистого эндотелия/ А.Х Каде [и др.] // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 11 (часть 3) – С. 611–617.

10. Siddiqi H. K. COVID-19 – A vascular disease / H. K. Siddiqi, P. Libby, P. M. Ridker // Trends in Cardiovascular Medicine. – 2021. – V.31. – P. 1–5.

11. Varga S. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / S. Varga, A. J. Flammer, P. Steiger, M. Haberecker, et al. // www.thelancet.com. – 2020. – V. 39. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30917-X

12. Wang P. A cross-talk between epithelium and endothelium mediates human alveolar–capillary injury during SARS-CoV-2 infection/ P. Wang, R. Luo, M. Zhang, Y. Wang, et al // Cell Death and Disease. – 2020. – V.11. – P. 1042-1059.

13. Teijaro J. R. Endothelial Cells Are Central Orchestrators of Cytokine Amplification during Influenza Virus Infection / J. R. Teijaro, K. B. Walsh, S. Cahalan, D. M. Fremgen, E. Roberts, F. Scott, E. Martinborough, R. Peach, M. B.A. Oldstone,1, H. Rosen // Cell. – 2011. – V. 146. – P. 980–991.

14. Escher R. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation / N. Breakey, B. Lammle // Thromb. Res. – 2020. – V.190. – P. 62 .

15. Belizna C. Specificity, pathogenecity, and clinical value of antiendothelialcell antibodies/ C. Belizna, J. Willem, C. Tervaert // Semin Arthritis Rheum. – 1997. – V. 27, № 2. – P. 98-109.

16. Y-H. Yang. Autoantibodies Against Human Epithelial Cells and Endothelial Cells After Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-Associated Coronavirus Infection / Y-H. Yang, Y-H. Huang, Y-H. Chuang, C-M. Peng, L.-C. Wang, Y.-T. Lin, B.-L. Chiang // Journal of Medical Virology. – 2005. – V.77. – P. 1–7.

17. Jaffe E.A. Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins. Identification by morphologic and immunologic criteria / E.A. Jaffe, R.L. Nachman, C.G. Becker, C.R. Minick // J. Clin. Invest. – 1973. – V.52. – P. 2745– 2756.

18. Scheglovitova O.N. Differences in functional activity of cultured human vascular endothelial cells derived from various donors / O.N. Scheglovitova, N.N. Skliankina, N.V. Boldyreva // Cell and Tissue biology. – 2011. – V.5, N4. – P. 353-357.

19. Dou, Y. A Geroscience Approach to Preventing Pathologic Consequences of COVID-19/ Y. Dou, S. Fatemi, M. Darvas, M. Gale, W. Ladiges // J. of Interf. and Cytok. Res. – 2020. – V. 40, № 9. – P. 433-437.

20. Hill, J. M. microRNA, the Innate-Immune System and SARS-CoV-2 / J. M. Hill, W. J. Lukiw // Front. Cell. Infect. Microbiol. – 2022, – V. 12. – Article 887800.

21. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. – М.: Медицина, 1996. – C. 1–240.

22. Zhang, J. Virus Caused Imbalance of Type 1 IFN responce and inflamation in COVID-19 / C. Zhao, W. Zhao // Front. Immunol. – 2021. – V.12. – Article 663769.

23. Logunov D. Y. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia / D. Y. Logunov, I. V. Dolzhikova, D. V. Shcheblyakov, A. I. Tukhvatulin et al. // Lancet. – 2020. – V. 397. – P. 671–81

24. Walter J. E. Broad-spectrum antibodies against self-antigens and cytokines in RAG deficiency / J. E. Walter, B. R. Lindsey, K. Csomos, J. M. Rosenberg et al // Clin. Invest. – 2015. – V. 125, № 11. – P. 4135–4148.

25. Zhang Q.Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 / Q. Zhang, P. Bastard, Z. Liu, J. Le Pen4, M. Moncada-Velez1 et al. // Science. – 2020. – V. 370. – P. 422.

26. M. P. Nagele M. P., Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications / M. P. Nagele, B. Haubner, F. C. Tanner, F. Ruschitzka, A. J. Flammer // Atherosclerosis. – 2020. – V. 314. – P. 58-62.

27. Li M.-Y.. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues / M.-Y. Li, L. Li, Y. Zhang, X.-S. Wang // Infectious Diseases of Poverty. – 2020. – V. 9. – P.45.

28. Casciola-Rosen L. IgM autoantibodies recognizing ACE2 are associated with severe COVID-19 / L. Casciola-Rosen, D. R. Thiemann, F. Andrade, M. I. Trejo Zambrano,1 J. E. Hooper et al. Preprint. 2020 Oct 15. doi: 10.1101/2020.10.13.20211664.

29. Gulino D. Alteration of endothelial cell monolayer integrity triggers resynthesis of vascular endothelium cadherin / D. Gulino, E. Delachanal, E. Concord et al. // J Biol Chem. – 1998. – V. 273, № 29. – P. 786–29,793.

30. Blaise S. Soluble vascular endothelial-cadherin and auto-antibodies to human vascular endothelial cadherin in human diseases: Two new biomarkers of endothelial dysfunction / S. Blaise, H. Polena, I. Vilgrain // Vascular Medicine. – 2015. – V. 20, № 6. – P. 557-565.