Современные представления о механизмах развития врожденной цитомегаловирусной инфекции

В обзоре представлены современные сведения отечественных и зарубежных авторов о возможных патогенетических механизмах влияния вируса на плод при цитомегаловирусной инфекции у беременных. Иммуносупрессивные изменения, являющиеся особенностью физиологического течения беременности, создают благоприятные условия для развития активной цитомегаловирусной инфекции. Способность вируса инфицировать широкий спектр клеток in vivo и запускать совокупность молекулярных механизмов приводит к изменению дифференцировки клеток плаценты, играющему ключевую роль в транспланцентарной передаче. Отдельно освещены процессы формирования хронической плацентарной недостаточности, которая приводит к возникновению гипоксии плода и к задержке внутриутробного развития. Проанализированы литературные данные о неспецифических метаболических изменениях матери и плацентарной активации провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL2, IL-6 и IL-8), возникающих при цитомегаловирусной инфекции и имеющих существенное значение в формировании гипоксии плода.

Кроме того, рассматривается роль отдельных клеток в предотвращении внутриутробного инфицирования, а именно децидуальных макрофагов, обладающих противовирусной активностью, децидуальных естественных киллеров и активированных ими Toll-подобных рецепторов. В статье также обсуждается генетическая предрасположенность к развитию манифестных форм врожденного инфекционного заболевания, в том числе связь полиморфизма генов TLR2 и Arg753Gln с повышенным риском внутриутробного инфицирования плода цитомегаловирусной инфекцией.

Характерными свойствами вируса являются выраженное генетическое разнообразие, способность к пожизненной персистенции в различных органах и тканях человека (секреторные железы, лимфоретикулярные клетки, почки и др.) и репликации без повреждения клетки, а также – подавление клеточного иммунитета. В статье освещены вопросы генотипирования вируса и взаимосвязь некоторых генотипов с определенной органной патологией у новорожденных.

1. Marsico C, Kimberlin DW. Congenital Cytomegalovirus infection: advances and challenges in diagnosis, prevention and treatment. Ital J Pediatr. 2017 Apr 17;43(1):38. doi: 10.1186/s13052-017-0358-8. PMID: 28416012; PMCID: PMC5393008.

2. Chiopris G, Veronese P, Cusenza F, et al. Congenital Cytomegalovirus Infection: Update on Diagnosis and Treatment. Microorganisms. 2020;8(10):1516. Published 2020 Oct 1. doi:10.3390/microorganisms8101516

3. Kabani N, Ross SA. Congenital Cytomegalovirus Infection. J Infect Dis. 2020 Mar 5;221(Suppl 1):S9-S14. doi: 10.1093/infdis/jiz446. PMID: 32134480; PMCID: PMC8453618.

4. Рогозина, Н.В. Анте- и постнатальная диагностика и комплексное лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции / Н.В. Рогозина [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(6):89-93. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-6-89-93

5. Aldè M, Caputo E, Di Berardino F, et al. Hearing outcomes in children with congenital cytomegalovirus infection: From management controversies to lack of parents’ knowledge. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2023;164:111420. doi:10.1016/j.ijporl.2022.111420

6. Britt WJ. Human Cytomegalovirus Infection in Women With Preexisting Immunity: Sources of Infection and Mechanisms of Infection in the Presence of Antiviral Immunity. J Infect Dis. 2020;221(Suppl 1):S1-S8. doi:10.1093/infdis/jiz464

7. Gorun F, Motoi S, Malita D, et al. Cytomegalovirus seroprevalence in pregnant women in the western region of Romania: A large-scale study. Exp Ther Med. 2020;20(3):2439-2443. doi:10.3892/etm.2020.8945

8. Распространенность цитомегаловирусной инфекции среди беременных женщин в г. Москве / Н.С. Науменко, А.В. Белова, О.Р. Асцатурова, А.П. Никонов // Молекулярная диагностика 2017 : сборник трудов IХ Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Москва, 18–20 апреля 2017 года. – М.: ООО фирма «Юлис», 2017. – С. 406–408. – EDN ZONVQP.

9. Рогозина, Н.В. Некоторые серологические маркеры возбудителей TORCH-комплекса у беременных в Санкт-Петербурге / Н.В. Рогозина, И.В. Маркин, В.В. Васильев // Материалы VIII конгресса Евро-Азиатского Общества по инфекционным болезням. – СПб., 2022. – С. 101–102.

10. Blázquez-Gamero D, Galindo Izquierdo A, Del Rosal T, et al. Prevention and treatment of fetal cytomegalovirus infection with cytomegalovirus hyperimmune globulin: a multicenter study in Madrid. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;32(4):617-625. doi:10.1080/14767058.2017.1387890

11. Craig JM, Macauley JC, Weller TH, Wirth P. Isolation of intranuclear inclusion producing agents from infants with illnesses resembling cytomegalic inclusion disease. Proc Soc Exp Biol Med. 1957 Jan;94(1):4-12. doi: 10.3181/00379727-94-22841). PMID: 13400856.

12. Martí-Carreras J, Maes P. Human cytomegalovirus genomics and transcriptomics through the lens of next-generation sequencing: revision and future challenges. Virus Genes. 2019;55(2):138-164. doi:10.1007/s11262-018-1627-3

13. Долгих, Т.И. Эпидемиологические аспекты цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / Т.И. Долгих, В.З. Долматов, Е.А. Гашина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. – 2004. – № 5. – С. 26–30.

14. Герпес-вирусные инфекции человека : руководство для врачей / под ред. В.А. Исакова. – 2-е изд., перераб. и доп. – СПб.: СпецЛит, 2013. – 670 с.

15. Неверов В.А. Герпес-вирусные инфекции, вызываемые лимфотропными вирусами. Часть IV / В.А. Неверов, Т.П. Демиденко, В.В. Васильев // Российский семейный врач. – 2018. – Т. 22, №. 3. – С. 5–13.

16. Jenks CM, Hoff SR, Mithal LB. Congenital Cytomegalovirus Infection: Epidemiology, Timely Diagnosis, and Management. Neoreviews. 2021;22(9):e606-e613. doi:10.1542/neo.22-9-e606

17. Ванькова, О.Е. К вопросу генотипирования цитомегаловирусов / О.Е. Ванькова, Н.Ф. Бруснигина, Г.И. Григорьева // Журнал МедиАль. – 2017. – № 2 (20). – С. 65–72.

18. Pignatelli S., Maurizio D., Ladini M.P. et al. Development of a multiplex PCR for the simultaneous amplification and genotyping of glycoprotein N among human cytomegalovirus strains. New Microbiol. 2010. № 33 (3). Р. 257-262.

19. Wang HY, Valencia SM, Pfeifer SP, Jensen JD, Kowalik TF, Permar SR. Common Polymorphisms in the Glycoproteins of Human Cytomegalovirus and Associated Strain-Specific Immunity. Viruses. 2021;13(6):1106. Published 2021 Jun 9. doi:10.3390/v13061106

20. Chen LY, Li W, Xu JL, et al. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2019;57(8):597-602. doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2019.08.005

21. Arellano-Galindo J, Villanueva-García D, Cruz-Ramirez JL, et al. Detection and gB genotyping of CMV in Mexican preterm infants in the context of maternal seropositivity. J Infect Dev Ctries. 2014;8(6):758-767. Published 2014 Jun 11. doi:10.3855/jidc.3501

22. Pinninti SG, Rodgers MD, Novak Z, et al. Clinical Predictors of Sensorineural Hearing Loss and Cognitive Outcome in Infants with Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Infection. Pediatr Infect Dis J. 2016;35(8):924-926. doi:10.1097/INF.0000000000001194

23. Alwan SN, Shamran HA, Ghaib AH, et al. Genotyping of Cytomegalovirus from Symptomatic Infected Neonates in Iraq. Am J Trop Med Hyg. 2019;100(4):957-963. doi:10.4269/ajtmh.18-0152

24. Sarkar A, Das D, Ansari S, Chatterjee RP, Mishra L, Basu B, Ghosh SK, Bhattacharyay M, Chakraborty N. Genotypes of glycoprotein B gene among the Indian symptomatic neonates with congenital CMV infection. BMC Pediatr. 2019 Aug 22;19(1):291. doi: 10.1186/s12887-019-1666-5.

25. Paradowska E, Studzińska M, Suski P, et al. Human cytomegalovirus UL55, UL144, and US28 genotype distribution in infants infected congenitally or postnatally. J Med Virol. 2015;87(10):1737-1748. doi:10.1002/jmv.24222

26. Paradowska E, Jabłońska A, Studzińska M, et al. Cytomegalovirus glycoprotein H genotype distribution and the relationship with hearing loss in children. J Med Virol. 2014;86(8):1421-1427. doi:10.1002/jmv.23906

27. Андронова, В.Л. Современная этиотропная химиотерапия цитомегаловирусной инфекции человека: клиническая эффективность, молекулярный механизм действия, лекарственная устойчивость, новые тенденции и перспективы. Часть 2 / В.Л. Андронова // Вопросы вирусологии. – 2018. – № 63(6). – С. 250–260.

28. Hashimoto Y, Sheng X, Murray-Nerger LA, Cristea IM. Temporal dynamics of protein complex formation and dissociation during human cytomegalovirus infection. Nat Commun. 2020;11(1):806. Published 2020 Feb 10. doi:10.1038/s41467-020-14586-5

29. Krstanović F, Britt WJ, Jonjić S, Brizić I. Cytomegalovirus Infection and Inflammation in Developing Brain. Viruses. 2021;13(6):1078. Published 2021 Jun 4. doi:10.3390/v13061078

30. Галкина, Д.Е. Иммунологические аспекты нормальной и патологически протекающей беременности / Д.Е. Галкина, Т.А. Макаренко, Д.В. Окладников // Вестник РАМН. – 2022. – № 77(1). – С. 13–24. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1507

31. Mele F, Fornara C, Jarrossay D, et al. Phenotype and specificity of T cells in primary human cytomegalovirus infection during pregnancy: IL-7Rpos long-term memory phenotype is associated with protection from vertical transmission. PLoS One. 2017;12(11):e0187731. Published 2017 Nov 7. doi:10.1371/journal.pone.018773

32. Lauron EJ, Yang L, Harvey IB, Sojka DK, Williams GD, Paley MA, Bern MD, Park E, Victorino F, Boon ACM, Yokoyama WM. Viral MHCI inhibition evades tissue-resident memory T cell formation and responses. J Exp Med. 2019 Jan 7;216(1):117-132. doi: 10.1084/jem.20181077. Epub 2018 Dec 17. PMID: 30559127; PMCID: PMC6314518.

33. Itell HL, Nelson CS, Martinez DR, Permar SR. Maternal immune correlates of protection against placental transmission of cytomegalovirus. Placenta. 2017 Dec;60 Suppl 1(Suppl 1):S73-S79. doi: 10.1016/j.placenta.2017.04.011. Epub 2017 Apr 20. PMID: 28456432; PMCID: PMC5650553.

34. Espino A, El Costa H, Tabiasco J, Al-Daccak R, Jabrane-Ferrat N. Innate Immune Response to Viral Infections at the Maternal-Fetal Interface in Human Pregnancy. Front Med (Lausanne). 2021 Jul 22;8:674645. doi: 10.3389/fmed.2021.674645. PMID: 34368184; PMCID: PMC8339430.

35. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека / Л.В. Ковальчук [и др.] // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. – 2012. – № 2. – С. 147–153.

36. Njue A, Coyne C, Margulis AV, et al. The Role of Congenital Cytomegalovirus Infection in Adverse Birth Outcomes: A Review of the Potential Mechanisms. Viruses. 2020;13(1):20. Published 2020 Dec 24. doi:10.3390/v13010020

37. Funato Y. et al. Retrospective immunohistochemical analysis of human cytomegalovirus infection in the placenta and its association with fetal growth restriction //Fujita Medical Journal. – 2022.

38. Liu, J., Xiao, Q., Xiao, J. et al. Wnt/-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities. Sig Transduct Target Ther 7, 3 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00762-6

39. Гориков, И.Н. Роль активации клеточного иммунитета в патогенезе хронической плацентарной недостаточности при обострении цитомегаловирусной инфекции / И.Н. Гориков, А.В. Бушманов // Материалы XV международной научной конференции «Системный анализ в медицине» (САМ 2021), Благовещенск, 14–15 октября 2021 года. – Благовещенск: Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, 2021. – С. 116–119.

40. Долгушина, Н.В. Эндотелиальные повреждения и плацентарная недостаточность у беременных с вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008. – Т. 7, № 2. – С. 12–17. – EDN IKHZGX.

41. Ceccarelli M, Venanzi Rullo E, Nunnari G. Risk factors of venous thrombo-embolism during cytomegalovirus infection in immunocompetent individuals. A systematic review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018;37(3):381-390. doi:10.1007/s10096-018-3185-y

42. Дорофиенко, Н.Н. Роль медиаторов воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции сосудов пуповины при реактивации латентной цитомегаловирусной инфекции в третьем триместре беременности / Н.Н. Дорофиенко, И.А. Андриевская, Н.А. Ишутина // Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). – 2021. – Т. 6, № 2. – С. 92–97. – DOI 10.29413/ABS.2021-6.2.10. – EDN AFVFEV.

43. Гориков, И.Н. Механизмы регуляции кровотока в маточных артериях при формировании хронической плацентарной недостаточности, обусловленной обострением цитомегаловирусной инфекции во втором триместре гестации / И.Н. Гориков // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2022. – № 84. – С. 86–92. – DOI 10.36604/1998-5029-2022-84-86-92. – EDN LIRQVM.

44. Асранкулова, Д.Б. Беременность и острая цитомегаловирусная инфекция / Д.Б. Асранкулова // Re-Health Journal. – 2020. – № 2-2(6). – С. 1–4. – DOI 10.24411/2181-0443/2020-10039. – EDN PYTTJS.

45. Гориков, И.Н. Роль циркулирующих иммунных комплексов в изменении кровотока в маточных артериях при обострении цитомегаловирусной инфекции у беременных / И.Н. Гориков // Материалы XV международной научной конференции «Системный анализ в медицине» (САМ 2021), Благовещенск, 14–15 октября 2021 года. – Благовещенск: Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, 2021. – С. 127–130. – EDN VWTTPN.

46. Андриевская, И.А. Свободнорадикальное окисление и оксигенация гемоглобина при обострении цитомегаловирусной инфекции во втором триместре беременности / И.А. Андриевская, Н.А. Ишутина, О.Л. Кутепова // Acta Biomedica Scientifica. – 2018 – № 3(4). – С. 9–14. https://doi.org/10.29413/ABS.2018-3.4.1

47. Ишутина, Н.А. Роль продуктов перекисного окисления липидов в развитии железодефицитной анемии при цитомегаловирусной инфекции у беременных первого триместра / Н.А. Ишутина, И.А. Андриевская // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2020. – № 76. – С. 68–73.

48. Петрова, К.К. Оценка относительного риска внутриутробной инфекции плода при цитомегаловирусной инфекции на ранних сроках беременности / К.К. Петрова // Acta Biomedica Scientifica. – 2019. – № 4(3). – С. 45–51. https://doi.org/10.29413/ABS.2019-4.3.6

49. Луценко, М.Т. Энергетический обмен в плаценте и роль нарушений в развитии плацентарной недостаточности при обострении цитомегаловирусной инфекции / М.Т. Луценко, И.А. Андриевская, И.В. Довжикова // Вестник РАМН. – 2016. – № 71(3). – С. 177–182.

50. Довжикова, И.В. Влияние цитомегаловирусной инфекции на активность нуклеозид-дифосфатазы в плаценте / И.В. Довжикова [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2021. – Вып. 79. – С.65–71.

51. Yu W, Hu X, Cao B. Viral Infections During Pregnancy: The Big Challenge Threatening Maternal and Fetal Health. Matern Fetal Med. 2021 Dec 9;4(1):72-86. doi: 10.1097/FM9.0000000000000133. PMID: 35187500; PMCID: PMC8843053.

52. Arora N, Sadovsky Y, Dermody TS, Coyne CB. Microbial Vertical Transmission during Human Pregnancy. Cell Host Microbe. 2017 May 10;21(5):561-567. doi: 10.1016/j.chom.2017.04.007. PMID: 28494237; PMCID: PMC6148370.

53. Malik S, Saran S, Sharma Y. Intracranial calcification, microcephaly, and intrauterine growth restriction: a telltale sign of congenital cytomegalovirus infection. Sudan J Paediatr. 2018;18(2):67-68. doi: 10.24911/SJP.106-1530897563. PMID: 30799904; PMCID: PMC6378578.

54. Kawasaki H, Kosugi I, Meguro S, Iwashita T. Pathogenesis of developmental anomalies of the central nervous system induced by congenital cytomegalovirus infection. Pathol Int. 2017;67(2):72-82.

55. Довжикова И.В., Андриевская И.А., Петрова К.К., Луценко М.Т. Влияние цитомегаловирусной инфекции на преобразование прогестерона в метаболит 5α-прегнан-3,20-дион в плаценте ранних сроков беременности / И.В. Довжикова [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2018. – № 67. – С. 50–54.

56. Karamchandani U, Ahmed U, Rufai SR, et al. Long-term ocular and visual outcomes following symptomatic and asymptomatic congenital CMV infection: a systematic review protocol. BMJ Open. 2022;12(5):e059038. Published 2022 May 18. doi:10.1136/bmjopen-2021-059038

57. Da Cunha T, Wu GY. Cytomegalovirus Hepatitis in Immunocompetent and Immunocompromised Hosts. J Clin Transl Hepatol. 2021;9(1):106-115. doi:10.14218/JCTH.2020.00088

58. Auriti C, De Rose DU, Santisi A, et al. Pregnancy and viral infections: Mechanisms of fetal damage, diagnosis and prevention of neonatal adverse outcomes from cytomegalovirus to SARS-CoV-2 and Zika virus. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(10):166198. doi:10.1016/j.bbadis.2021.166198

59. Клинические и морфологические особенности пороков развития у детей с врожденными цитомегаловирусной и токсоплазменной инфекциями / Л.Ю. Барычева, М.В. Голубева, М.А. Кабулова, И.В. Косторная // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2015. – Т. 60, № 3. – С. 50–57. – EDN RXURAF.