Роль иммунного гомеостаза у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в развитии инвазивного аспергиллеза легких

В последнее время все больше внимания уделяется роли индоламин-2,3-диоксигеназы и арилуглеводородного рецептора в поддержании баланса между иммунной реактивностью и толерантностью при различных инфекционных заболеваниях. Известно, что отличительной чертой COVID-19 является активация иммуновоспалительных путей, которые индуцируют индоламин-2,3-диоксигеназу – ключевой фермент, катализирующий метаболизм триптофана по кинурениновому пути, тем самым изменяя соотношение кинуренина/триптофана в сыворотке крови больных. Важным свойством SARS-CoV-2 является его способность связываться с арилуглеводородным рецептором, что приводит к увеличению внутриклеточной экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы и продукции кинуренина на начальной стадии инфекции. Длительная активация арилуглеводородного рецептора повышает выработку интерлейкина-6, усиливая воспалительное состояние и противодействуя иммунной толерантности на более поздних стадиях COVID-19. В совокупности эти данные указывают на важную роль индоламин-2,3-диоксигеназы и арилуглеводородного рецептора в контролировании воспаления у пациентов с COVID-19. Нарушение регуляции иммунного ответа не только ставит под угрозу способность хозяина справиться с SARS-CoV-2, но также может предрасполагать человека к вторичным бактериальным и грибковым инфекциям. Среди вторичных инфекций, которые возникают у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, COVID-19-ассоциированный инвазивный аспергиллез легких является важной причиной смертности, хотя многие аспекты болезни все еще остаются нерешенными. В данном обзоре представлены современные представления о значении метаболитов триптофана и иммунологических факторов в патогенезе COVID-19 и инвазивного аспергиллеза легких.

1. Zelante T, Iannitti RG, Fallarino F, et al. Tryptophan feeding of the IDO1-AhR axis in host-microbial symbiosis. Front Immunol. 2014 Dec 15;5:640.

2. Булгакова, С.В. Иммунный гомеостаз. Новая роль микро- и макроэлементов, здоровый микробиоты / С.В. Булгакова, Н.П. Романчук // Бюллетень науки и практики. – 2020. – Т. 6, № 10. – С. 206–233.

3. Badawy AA. Kynurenine Pathway of Tryptophan Metabolism: Regulatory and Functional Aspects. Int J Tryptophan Res. 2017 Mar 15; 10:1178646917691938

4. Engin AB, Engin ED, Engin A. The effect of environmental pollution on immune evasion checkpoint of SARS-CoV-2. Environmental toxicology and pharmacology. 2021 Jan; 81: 103520.

5. Anderson G, Carbone A, Mazzoccoli G. Tryptophan Metabolites and Aryl Hydrocarbon Receptor in Severe Acute Respiratory Syndrome, Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) Pathophysiology. Int J Mol Sci. 2021 Feb 5; 22(4):1597.

6. Guarnieri T. Hypothesis: Emerging Roles for Aryl Hydrocarbon Receptor in rchestrating CoV-2-Related Inflammation. Cells. 2022 Feb 13; 11(4):648.

7. Almulla AF, Supasitthumrong T, Tunvirachaisakul C, et al. The tryptophan catabolite or kynurenine pathway in COVID-19 and critical COVID-19: a systematic review and metaanalysis. BMC Infect Dis. 2022 Jul 15; 22(1):615.

8. Климко, Н.Н. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в российской федерации по модели life program / Н.Н. Климко, Я.И. Козлова, С.Н. Хостелиди, О.В. Шадривова // Проблемы медицинской микологии. – 2014. – Т. 16, № 1. – С. 3–8.

9. Cadena J, Thompson GR 3rd, Patterson TF. Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment. Infect Dis Clin North Am. 2021 Jun; 35(2):415-434.

10. Шадривова, О.В. Молекулярно-генетические и иммунологические аспекты инвазивного аспергиллеза / О.В. Шадривова, Е.В. Фролова, А.Е. Тараскина, Н.Н. Климко // Журнал инфектологии. – 2017. – Т. 9, № 1. – С. 47–54.

11. Gu X, Hua YH, Zhang YD, et al. The Pathogenesis of Aspergillus fumigatus, Host Defense Mechanisms, and the Development of AFMP4 Antigen as a Vaccine. Pol J Microbiol. 2021 Mar; 70(1):3-11.

12. Musuuza JS, Watson L, Parmasad V, et al. Prevalence and outcomes of co-infection and superinfection with SARS-CoV-2 and other pathogens: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021 May 6; 16(5):e0251170.

13. Garcia-Vidal C, Sanjuan G, Moreno-García E, et al. COVID-19 Researchers Group. Incidence of co-infections and super-infections in hospitalized patients with COVID-19: a retrospective cohort study. Clin Microbiol Infect. 2021 Jan; 27(1):83-88.

14. Abdoli A, Falahi S, Kenarkoohi A. COVID-19-associated opportunistic infections: a snapshot on the current reports. Clin Exp Med. 2022 Aug; 22(3):327-346.

15. Shadrivova O, Gusev D, Vashukova M, Lobzin D, et al. COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis in Russia. J Fungi (Basel). 2021 Dec 10; 7(12):1059.

16. Климко, Н.Н. Инвазивный аспергиллёз при тяжёлых респираторных вирусных инфекциях (гриппе и COVID-19) / Н.Н. Климко, О.В. Шадривова // Журнал инфектологии. – 2021. – Т.13, № 4. – С. 14–24.

17. Dellière S, Dudoignon E, Fodil S, et al. Risk factors associated with COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients: a French multicentric retrospective cohort. Clin Microbiol Infect. 2020 Dec 13; 27(5):790.e1–5.

18. Mándi, Y.; Vécsei, L. The kynurenine system and immunoregulation. J Neural Transm (Vienna). 2012 Feb; 119(2):197-209.

19. Murakami Y, Hoshi M, Imamura Y, et al. Remarkable role of indoleamine 2,3-dioxygenase and tryptophan metabolites in infectious diseases: potential role in macrophage-mediated inflammatory diseases. Mediators Inflamm. 2013; 2013:391984.

20. Zhou L. Ahr function in lymphocytes: emerging concepts. Trends Immunol. 2016 Jan; 37(1):17-31.

21. Pallotta MT, Fallarino F, Matino D, et al. AhR-mediated, non-genomic of IDO1 function. Front Immunol. 2014 Oct 15; 5:497.

22. Jaronen M, Quintana FJ. Immunological relevance of the coevolution of IDO1 and AhR. Front Immunol. 2014 Oct 20; 5:521.

23. Guarnieri T; Abruzzo PM, Bolotta A. More than a cell biosensor: Aryl hydrocarbon receptor at the intersection of physiology and inflammation. Am J Physiol Cell Physiol. 2020 Jun 1; 318(6):C1078-C1082.

24. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Apr 30; 382(18):1708-1720.

25. Глазанова, Т.В. Нарушения в системе иммунитета после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 / Т.В. Глазанова, Е.Р. Шилова // Журнал инфектологии. – 2022. – Т.14, № 4. – С.26–37.

26. Costantini C, van de Veerdonk FL, Romani L. Covid-19-Associated Pulmonary Aspergillosis: The Other Side of the Coin. Vaccines (Basel). 2020 Dec 1; 8(4):713.

27. Salazar F, Bignell E, Brown GD, et al. Pathogenesis of Respiratory Viral and Fungal Coinfections. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 19; 35(1):e0009421.

28. Salmanton-García J, Sprute R, Stemler J et al. COVID-19-associated pulmonary aspergillosis, march-august 2020. Emerg Infect Dis. 2021; 27(4):1077–1086.

29. Er B, Er AG, Gülmez D et al. A screening study for COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in critically ill patients during the third wave of the pandemic. Mycoses. 2022 Jul; 65(7):724-732.

30. Chong WH, Saha BK, Neu KP. Comparing the clinical characteristics and outcomes of COVID-19-associate pulmonary aspergillosis (CAPA): a systematic review and meta-analysis. Infection. 2022 Feb; 50(1):43-56.

31. Prattes J, Wauters J, Giacobbe DR et al. ECMM-CAPA Study Group. Risk factors and outcome of pulmonary aspergillosis in critically ill coronavirus disease 2019 patients-a multinational observational study by the European Confederation of Medical Mycology. Clin Microbiol Infect. 2022 Apr; 28(4):580-587.

32. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu W-C, et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020 May 28; 181(5):1036-1045.e9.

33. Pum A, Ennemoser M, Adage T, Kungl AJ. Cytokines and Chemokines in SARS-CoV-2 Infections—Therapeutic Strategies Targeting Cytokine Storm. Biomolecules. 2021 Jan 12; 11(1):91.

34. Russo A, Morrone HL, Rotundo S, et al. Cytokine Profile of Invasive Pulmonary Aspergillosis in Severe COVID-19 and Possible Therapeutic Targets. Diagnostics (Basel). 2022 Jun 1; 12(6):1364.

35. Grunewald ME, Shaban MG, Mackin SR, et al. Murine coronavirus infection activates the aryl hydrocarbon receptor in an indoleamine 2,3-dioxygenase-independent manner, contributing to cytokine modulation and proviral TCDD-inducible-PARP expression. J of Virology. 2020; 94(3): e01743-19.

36. Hollingshead BD, Beischlag TV, Dinatale BC, et al. Inflammatory Signaling and Aryl Hydrocarbon Receptor Mediate Synergistic Induction of Interleukin 6 in MCF-7 Cells. Cancer Res. 2008 May 15; 68(10):3609-17.

37. Orabona C, Pallotta MT, Volpi C, et al. SOCS3 drives proteasomal degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and antagonizes IDO-dependent tolerogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Dec 30; 105(52):20828-33.

38. Kerkvliet N, Shepherd DM, Baecher-Steppan L. T Lymphocytes Are Direct, Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR)-Dependent Targets of 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-pdioxin (TCDD): AhR Expression in Both CD4+ and CD8+ T Cells Is Necessary for Full Suppression of a Cytotoxic T Lymphocyte Response by TCDD. Toxicol Appl Pharmacol. 2002 Dec 1; 185(2):146-52.

39. Wang H, Wang Z, Cao W, et al. Regulatory T cells in COVID-19. Aging Dis. 2021 Oct 1; 12(7):1545-1553.

40. Chen, G., Wu, D., Guo, W., et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease disease 2019. Jan; 130: 2620–2629.

41. Jesenak M, Brndiarova M, Urbancikova I, et al. Immune parameters and COVID-19 infection-associations with clinical severity and disease prognosis. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Jun 30;10:364.

42. Sadeghi A, Tahmasebi S, Mahmood A, et al. Th17 and Treg cells function in SARS-CoV2 patients compared with healthy controls. J Cell Physiol. 2021 Apr; 236(4):2829-2839.

43. Choera T, Zelante T, Romani L, Keller NP. A Multifaceted Role of Tryptophan Metabolism and Indoleamine 2,3-Dioxygenase Activity in Aspergillus fumigatus-Host Interactions. Front Immunol. 2018 Jan 22; 8:1996.

44. Zelante T, De Luca A, Bonifazi P, et al. IL-23 and the Th17 pathway promote inflammation and impair antifungal immune resistance. Eur J Immunol. 2007 Oct; 37(10):2695-706.

45. Montagnoli C, Fallarino F, Gaziano R, et al. Immunity and tolerance to Aspergillus involve functionally distinct regulatory T cells and tryptophan catabolism. J Immunol. 2006 Feb 1;176(3):1712-23.

46. de Araújo EF, Loures FV, Preite NW, et al. Ligands Modulate the Differentiation of Innate Lymphoid Cells and T Helper Cell Subsets That Control the Severity of a Pulmonary Fungal Infection. Front Immunol. 2021 Apr 16; 12:630938.

47. Romani L, Fallarino F, De Luca A, et al. Defective tryptophan catabolism underlies inflammation in mouse chronic granulomatous disease. Nature. 2008 Jan 10; 451(7175):211-5.

48. Feys S, Gonçalves SM, Khan M, et al. Lung epithelial and myeloid innate immunity in influenza-associated or COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: an observational study. Lancet Respir Med. 2022 Aug; 22:2213-2600.

49. Thomas T, Stefanoni D, Reisz JA, et al., COVID-19 infection results in alterations of the kynurenine pathway and fatty acid metabolism that correlate with IL-6 levels and renal status. medRxiv [Preprint]. 2020 May; 16:2020.05.14.20102491.

50. Lionetto L, Ulivieri M, Capi M, et al. Increased kynurenine-to-tryptophan ratio in the serum of patients infected with SARS-CoV2: An observational cohort study. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021 Mar; 1867(3):166042.

51. Michaelis S, Zelzer S, Schnedl WJ, et al. Assessment of tryptophan and kynurenine as prognostic markers in patients with SARS-CoV-2. Clin Chim Acta. 2022 Jan; 525:29-33.

52. Cihan M, Doğan Ö, Ceran Serdar C, et al. Kynurenine pathway in Coronavirus disease (COVID-19): Potential role in prognosis. J Clin Lab Anal. 2022 Mar; 36(3):e24257.

53. Bizjak DA, Stangl M, Börner N, et al. Kynurenine serves as useful biomarker in acute, Long- and Post-COVID-19 diagnostics. Front Immunol. 2022 Sep; 13:1004545.