Современные представления о патогенетических механизмах фиброза печени

В данном обзоре представлено обобщение современных данных о патогенетических механизмах фиброза при хронических заболеваниях печени. Контролируемое воспаление и трансдифференцировка звездчатых клеток печени в миофибробласты являются ключевым элементом фиброгенеза, однако требуется дальнейшее изучение роли каждой из популяций макрофагов. Инициации и прогрессированию фиброза печени способствует сложное взаимодействие различных типов клеток печени, опосредованное цитокинами, факторами роста, микроРНК. Свой вклад в патогенез фиброза вносят повторяющиеся циклы апоптоза и регенерации гепатоцитов. Современные экспериментальные работы доказали роль мезенхимальных стволовых клеток в регенерации печени путем ингибирования экспрессии проапоптотического гена BAX. Инволюцию фиброза печени связывают с моноцитами прореставрационного фенотипа LY6Clow. На моделях in vivo доказан регресс фиброза и утилизация депо экстрацеллюлярного матрикса путем ингибирования mi-RNA-221-3p гепатоцитов. 

1. Tacke F., Trautwein C. Mechanisms of liver fibrosis resolution. J. Hepatol. 2015;63 (4): 1038–1039. DOI:10.1016/j. jhep.2015.03.039

2. Roehlen N., Crouchet E., Baumert T.F. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives. Cells 2020;9(4):875; doi:10.3390/cells9040875.

3. Asrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol.2019;70:151–171. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.09.014

4. Campana L.; Iredale J.P. Regression of Liver Fibrosis. Semin. Liver Dis. 2017;37:1–10. DOI: 10.1055/s-0036-1597816

5. Zhou W.C., Zhang Q.B., Qiao L. Pathogenesis of liver cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2014;20:7312–7324.doi: 10.3748/wjg.v20.i23.7312

6. Tacke F., Zimmermann H.W. Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis. J. Hepatol. 2014; 60: 1090–1096. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.12.025

7. Ying H.Z., Chen Q., Zhang W.Y. et.al. PDGF signaling pathway in hepatic fibrosis pathogenesis and therapeutics (Review). Mol. Med. Rep. 2017;16:7879–7889. DOI:10.3892/ mmr.2017.7641

8. Mihm S. Danger-Associated Molecular Patterns (DAMPs): Molecular Triggers for Sterile Inflammation in the Liver. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3104. doi:10.3390/ijms19103104

9. Tsung A., Sahai R., Tanaka H. et al. The nuclear factor HMGB1 mediates hepatic injury after murine liver ischemiareperfusion. J. Exp. Med. 2005, 201, 1135–1143. doi:10.1084/ jem.20042614

10. Li J., Wang F.-P., She W.-M. et.al. Enhanced highmobility group box 1 (HMGB1) modulates regulatory T cells (Treg)/T helper 17 (Th17) balance via toll-like receptor (TLR)-4-interleukin (IL)-6 pathway in patients with chronic hepatitis B. J. Viral Hepat. 2014, 21, 129–140. DOI:10.1111/ jvh.12152

11. Li J., Zeng C., Zheng B., Liu C. et al. HMGB1-induced autophagy facilitates hepatic stellate cells activation: A new pathway in liver fibrosis. Clin. Sci. 2018, 132, 1645–1667. DOI:10.1042/CS20180177

12. Huebener P., Pradere J.-P., Hernandez C. et al. The HMGB1/RAGE axis triggers neutrophil-mediated injury amplification following necrosis. J. Clin. Investig. 2015, 125, 539– 550.DOI:10.1172/JCI76887

13. Musso G., Cassader M., Paschetta E., Gambino R. Bioactive Lipid Species and Metabolic Pathways in Progression and Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology 2018, 155, 282–302 e288. DOI:10.1053/j.gastro.2018.06.031

14. Chiappini F., Coilly A., Kadar H. et al. Metabolism dysregulation induces a specific lipid signature of nonalcoholic steatohepatitis in patients. Sci. Rep. 2017, 7, 46658. DOI:10.1038/ srep46658

15. Cazanave S.C., Wang X., Zhou H.et al. Degradation of Keap1 activates BH3-only proteins Bim and PUMA during hepatocyte lipoapoptosis. Cell Death Differ. 2014, 21, 1303–1312.

16. Shi H., Kokoeva M.V., Inouye K. et al.TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J. Clin. Investig. 2006, 116, 3015–3025. DOI: 10.1172/JCI28898 17. Ying H.Z., Chen Q., Zhang W.Y. et al. PDGF signaling pathway in hepatic fibrosis pathogenesis and therapeutics (Review). Mol. Med. Rep. 2017; 16(6):7879–7889. DOI:10.3892/ mmr.2017.7641

17. Ramachandran P., Pellicoro A., Vernon M.A. et al. Differential Ly-6C expression identifies the recruited macrophage phenotype, which orchestrates the regression of murine liver fibrosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 3186–3195. DOI:10.1073/pnas.1119964109

18. Mosser D.M., Edwards J.P. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 958– 969. DOI:10.1038/nri2448

19. Duffield J.S., Forbes S.J., Constandinou C.M. et al. Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair. J. Clin. Invest. 2005, 115, 56–65. DOI:10.1172/JCI22675

20. Seki E., Minicis S.d., Inokuchi S. et al. CCR2 promotes hepatic fibrosis in mice. Hepatology 2009, 50, 185–197. DOI: 10.1002/hep.22952

21. Sahin H., Trautwein C., Wasmuth H.E. Functional role of chemokines in liver disease models. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 7, 682–690. DOI: 10.1038/nrgastro.2010.168

22. Фисенко, А.П. Молекулярная диагностика фиброза при диффузных болезнях печени / А.П. Фисенко, И.Е. Смирнов // Российский педиатрический журнал. – 2019. – № 22 (2). – С. 106–115.

23. Elpek GÖ. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: An update. World J. Gastroenterol. 2014; 20(23):7260-7276. doi: 10.3748/wjg.v20.i23.7260.

24. Fabregat I., Moreno-Càceres J., Sánchez A. et al. TGF-β signalling and liver disease. FEBS J. 2016, 283, 2219–2232. DOI: 10.1111/febs.13665

25. Цыркунов, В.М. Клиническая цитология печени: звездчатые клетки Ито / В.М. Цыркунов, В.П. Андреев, Р.И. Кравчук // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2016. – № 4. – С. 90–99.

26. Friedman S.L. Hepatic Stellate Cells: Protean, Multifunctional, and Enigmatic Cells of the Liver. Physiol. Rev. 2008, 88, 125–172. DOI: 10.1152/physrev.00013.2007

27. Налобин, Д.С. Регенеративные способности печени млекопитающих / Д.С. Налобин, С.И. Алипкина, М.С. Краснов // Успехи современной биологии. – 2016. – № 136 (1). – С. 13–24.

28. Киселева, Т. Молекулярные и клеточные механизмы фиброза печени и его регресс / Т. Киселева, Д. Бренер // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. – 2021. – № 18. – С. 151– 166.

29. Кулебина, Е.А. Механизмы формирования фиброза печени: современные представления / Е.А. Кулебина, А.Н. Сурков // Педиатрия. – 2019. – №98(6). – С. 166–170.

30. Лебедева, Е.И. Клеточно-молекулярные механизмы фиброгенеза печени / Е.И. Лебедева, О.Д. Мяделец // Гепатология и гастроэнтерология. – 2019. – № 3 (2). – С. 119–126.

31. Chu A.S., Diaz R., Hui, J.-J. et al. Lineage tracing demonstrates no evidence of cholangiocyte epithelial-to-mesenchymal transition in murine models of hepatic fibrosis. Hepatol. (Baltimore, Md.) 2011, 53, 1685–1695. DOI:10.1002/hep.24206

32. Higashi T., Friedman S.L., Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis . Adv.Drug Deliv. Rev., 2017;121:27-42. DOI: 10.1016/j.addr.2017.05.007

33. Полухина, А.В. Фиброгенез печени при HCV-инфекции: современный взгляд на проблему / А.В. Полухина, Е.В. Винницкая, Ю.Г. Сандлер // Высокотехнологичная медицина. – 2018. – №4. – С. – 21–29.

34. Novo E., Busletta C., Bonzo L.V. et al. Intracellular reactive oxygen species are required for directional migration of resident and bone marrowderived hepatic pro-fibrogenic cells. J. Hepatol. 2011; 54(5):964–974. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.09.022

35. Lee S.M., Lee S.D., Wang S.Z. et al. Effect of mesenchymal stem cell in liver regeneration and clinical applications. Hepatoma Res 2021;7:53.doi.org/10.20517/2394-5079.2021.07

36. Eom Y.W., Shim K.Y., Baik S.K. Mesenchymal stem cell therapy for liver fibrosis. Korean J. Intern. Med. 2015;30(5):580– 589. DOI: 10.3904/kjim.2015.30.5.580

37. Wu H.H., Lee O.K. Exosomes from mesenchymal stem cells induce the conversion of hepatocytes into progenitor oval cells. Stem Cell Res. Ther. 2017;8(1):117.

38. Park M., Kim Y.H., Woo S.Y. et al. Tonsil-derived mesenchymal stem cells ameliorate CCl4-induced liver fibrosis in mice via autophagy activation. Sci. Rep. 2015;5:8616.

39. Sun X.E., Zhang X.Q., Liu M.M. Effect of bone marrow mesenchymal stem cells on the TGF-β1/Smad signaling pathway of hepatic stellate. Genet. Mol. Res. 2015;14(3):8744–8754. doi:10.12659/MSM.916428

40. Luo X.Y., Meng X.J., Cao D.C. et al. Transplantation of bone marrow mesenchymal stromal cells attenuates liver fibrosis in mice by regulating macrophage subtypes. Stem Cell Res. Ther. 2019;10(1):16.

41. Mardpour S., Hassani S.N., Mardpour S. et al. Extracellular vesicles derived from human embryonic stem cell-MSCs ameliorate cirrhosis in thioacetamide-induced chronic liver injury. J. Cell. Physiol. 2018;233(12):9330–9344. DOI: 10.1002/jcp.26413

42. Паюшина, О.В. Регуляторное влияние мезенхимальных стромальных клеток на развитие фиброза печени: клеточно-молекулярные механизмы и перспективы клинического применения / О.В. Паюшина, Д.А. Цомартова, Е.В. Черешнева // Журнал общей биологии. – 2020. – № 81 (2). – С. 83–95.

43. Xu X., Li D., Li X. et al. Mesenchymal stem cell conditioned medium alleviates oxidative stress injury induced by hydrogen peroxide via regulating miR143 and its target protein in hepatocytes. BMC Immunol. 2017;18(1): 51.

44. Hirata M., Ishigami M., Matsushita Y. et al. Multifaceted therapeutic benefits of factors derived from dental pulp stem cells for mouse liver fibrosis. Stem Cells Transl. Med. 2016;5(10):1416–1424.doi: 10.5966/sctm.2015-0353

45. Лызиков, А.Н. Механизмы регенерации печени в норме и при патологии. / А.Н. Лызиков // Проблемы здоровья и экологии. – 2015. – № 1 (43). – С. 4–9.

46. Mao S.A., Glorioso J.M., Nyberg S.L. Liver regeneration. Transl Res. 2014 Apr; 163(4):352–362.https://doi. org/10.1016/j.trsl.2014.01.005.

47. Плеханов, А.Н. Регенерация печени: решенные и проблемные вопросы (сообщение 1) / А.Н. Плеханов, А.И. Товарищнов // Хирургия. Журнал им.Н.И.Пирогова. – 2020. – № 11. – С. – 101–106.

48. Binatti E., Gerussi A., Barisani D., Invernizzi P. The Role of Macrophages in Liver Fibrosis: New Therapeutic Opportunities. Int. J. Mol. Sci. 2022,23, 6649. https://doi.org/10.3390/ ijms23126649.

49. Глухов, А.А. Влияние экспрессии факторов роста на процесс регенерации печени / А.А. Глухов, А.Ю. Лаптиёва, А.П. Остроушко // Сибирское медицинское обозрение. – 2022. – №1. – С. 15-22.

50. Chen, F. et al. Broad distribution of hepatocyte proliferation in liver homeostasis and regeneration.Cell Stem Cell.26, 27–33 (2020). DOI: 10.1016/j.stem.2019.11.001

51. Campana L., Esser H., Huch M. Liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications. Nat Rev Mol Cell Biol. 22, 608–624 (2021). https://doi. org/10.1038/s41580-021-00373.

52. Sun T. et al. AXIN2+ pericentral hepatocytes have limited contributions to liver homeostasis and regeneration. Cell Stem Cell.26, 97–107 (2020). https://doi.org/10.1016/j. stem.2019.10.011

53. Forbes S. J., Newsome P. N. Liver regeneration-mechanisms and models to clinical application.Nat. Rev. Gastroenterol.Hepatol.13,473–485(2016). DOI: 10.1038/nrgastro.2016.97

54. Tarlow B.D., Pelz C., Naugler W.E. et al. Bipotential adult liver progenitors are derived from chronically injured mature hepatocytes. Cell Stem Cell. 2014 Nov 6;15(5):605-18. doi: 10.1016/j.stem.2014.09.008.

55. Kiseleva Ya.V., Zharikov Yu.O., Maslennikov R.V., et al. Molecular factors associated with regression of liver fibrosis of alcoholic etiology. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021; 93 (2): 204–208. DOI: 10.26442/00403660.2021.02.200617.

56. Tsay HC, Yuan Q, Balakrishnan A. et al. Hepatocytespecific suppression of microRNA-221-3p mitigates liver fibrosis. J Hepatol. 2019 Apr;70(4):722-734. doi: 10.1016/j. jhep.2018.12.016.

57. Kantari-Mimoun C., Krzywinska E., Castells M. et al. Boosting the hypoxic response in myeloid cells accelerates resolution of fibrosis and regeneration of the liver in mice. Oncotarget. 2017 Feb 28;8(9):15085-15100. doi: 10.18632/oncotarget.14749.