Хронический гепатит в у детей – носителей гена гемохроматоза HFE

Цель: установить частоту и клиническую значимость мутантных вариаций полиморфизма гена HFE при хроническом гепатите В у детей с синдромом перегрузки железом.

Материалы и методы: обследовано 60 детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом. При распределении детей на группы учитывались разработанные нами критерии оценки степени синдрома перегрузки железом у детей с хроническим гепатитом В: КНТ>0,5 – легкая степень синдрома перегрузки железом (43,3% детей), КНТ<0,5 – среднетяжелая степень синдрома перегрузки железом (31,7% детей) и КНТ><0,2 – тяжелая степень синдрома перегрузки железом (25,0%). Вирусологическую верификацию HBV проводили методом ИФА и ПЦР. Методом PCR Real Time и молекулярно-генетического анализа проводили детекцию мутаций C282Y, H63D, S65C гена HFE из амплифицированной ДНК с использованием набора реактивов «PRONTO Hemochromatosis» (Israel). Вычисляли коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) по формуле КНТ= sTfR/log10.Ft. Результаты: исследование гена гемохроматоза HFE показало, что подавляющее большинство (84,0%) детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом являлись носителями гетерозиготных, различных по фенотипу, мутантных типов. И только 16,0% больных детей являлись гомозитами дикого (нормального) гена HFE. Анализ фенотипического полиморфизма гена гемохроматоза HFE выявил наличие 3 точечных гетерозиготных мутаций: H63D, S65C и сочетанных вариаций H63D/S65C, последний из которых сопряжен с выраженными формами ХГВ и тяжелой степенью СПЖ. Заключение. Для детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом, характерна высокая частота развития гетерозиготных мутаций гена HFE, фенотипическим проявлением которых явились S65C, H63D, H63D/S65C. Сопоставимость гетерозиготной сочетанной мутации H63D/S65C с выраженными формами ХГВ и тяжелой степенью СПЖ дает основание рассматривать данный фенотип гена HFE как фактор прогрессирования заболевания.>˃ 0,5 – легкая степень синдрома перегрузки железом (43,3% детей), КНТ˂ 0,5 – среднетяжелая степень синдрома перегрузки железом (31,7% детей) и КНТ˂ 0,2 – тяжелая степень синдрома перегрузки железом (25,0%). Вирусологическую верификацию HBV проводили методом ИФА и ПЦР. Методом PCR Real Time и молекулярно-генетического анализа проводили детекцию мутаций C282Y, H63D, S65C гена HFE из амплифицированной ДНК с использованием набора реактивов «PRONTO Hemochromatosis» (Israel). Вычисляли коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) по формуле КНТ= sTfR/log10.Ft.

Результаты: исследование гена гемохроматоза HFE показало, что подавляющее большинство (84,0%) детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом являлись носителями гетерозиготных, различных по фенотипу, мутантных типов. И только 16,0% больных детей являлись гомозитами дикого (нормального) гена HFE. Анализ фенотипического полиморфизма гена гемохроматоза HFE выявил наличие 3 точечных гетерозиготных мутаций: H63D, S65C и сочетанных вариаций H63D/S65C, последний из которых сопряжен с выраженными формами ХГВ и тяжелой степенью СПЖ.

Заключение. Для детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом, характерна высокая частота развития гетерозиготных мутаций гена HFE, фенотипическим проявлением которых явились S65C, H63D, H63D/S65C. Сопоставимость гетерозиготной сочетанной мутации H63D/S65C с выраженными формами ХГВ и тяжелой степенью СПЖ дает основание рассматривать данный фенотип гена HFE как фактор прогрессирования заболевания.

1. Defresne F. Chronic hepatitis B in children: Therapeutic challenges and perspective / F. Defresne, E.Sokal // Gastroenterology and Hepatology. 2016; 32:368-371.

2. Лукина, Е.А. Метаболизм железа в норме и при патологии / Е.А. Лукина [и др.] // Клиническая онкогематология. – 2015. – № 4. – С. 355–361.

3. WHO/Global hepatitis report; 2017.

4. Bardou-Jacquet E. GNPAT variant associated with severe iron overload in HFE hemochromatosis. / E. Bardou-Jacquet [et al.] //Hepatology, 2015; 62 (6): 1917-1918.

5. Munoz M. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homeostasis. / M. Munoz [et al.] / J ClinPathol.- 2011; 64:281-286.

6. Tandara L. Iron metabolism: current facts and future directions. / Tandara L. [et al.] // BiochemiaMedica.- 2012.- 22(3).-Р.311-328.

7. Тарасова, И.С. Разработка и научное обоснование скрининга железодефицитных состояний у подростков : автореф. дисс. … д-ра. мед. наук. / И.С.Тарасова. – 2013. – 67с.

8. Warne C.D. HFE p.C282Y homozygosity predisposes to rapid serum ferritin rise after menopause: A genotype-stratified cohort study of hemochromatosis in Australian women. / C.D. Warne [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. 2017; 32 (4): 797-802.

9. Powell L.W. Haemochromatosis. / L.W. Powell Lancet. [et al.] // 2016; 388(10045): 706-716.

10. Тарасова, Н.Е. Феррокинетика и механизмы её регуляции в организме человека / Н.Е. Тарасова [и др]. // Журнал фундаментальной медицины и биологии. – 2012. – № 1. – С.10–16.

11. Волошина, Н.Б. Гемохроматоз – современное состояние проблемы / Н.Б. Волошина [и др.] // Терапевтический архив. – 2018. – № 3. – С.107–112.

12. Wood M.J. Serum ferritin concentration predicts hepatic fibrosis better than hepatic iron concentration in human HFEHaemochromatosis / M.J. Wood [et al.] // Liver International. 2017; 37(9): 1382-1388.

13. Bacon В.R. Diagnosis and management of management of hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. / Bacon В.R. [et al.] // Hepatolog. 2011; 54: 328-343.

14. Пальцев, И.В. Мутации гена HFE как фактор развития гемохроматоза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / И.В. Пальцев [и др.]. // Проблемы здоровья и экологии. – 2010. – С. 56.

15. Powell L.W. Haemochromatosis. / L.W. Powell, R.C. Seckington, Y. Deugnier [et al.] // Lancet. 2016; 388(10045): 706-716.

16. Salama K. M. Liver Enzymes in Children with betaThalassemia Major: Correlation with Iron Overload and Viral Hepatitis. / K. M. Salama [et al.] // OA Maced J Med Sci. 2015 Jun 15; 3(2):287-292.

17. Brissot P. Non-transferrin bound iron: a key role in iron overload and iron toxicity. / P. Brissot [et al.] // Biochim. Biophys. Acta.-2012; 1820:401-408.

18. Moretti D. Relevance of dietary iron intake and bioavailability in the management of HFE hemochromatosis: a systematic review. / D. Moretti [et al.] // American Journal of Clinical Nutricion. 2013; 98 (2): 468-479.

19. Лохматова, М.Е. Генетически обусловленные нарушения обмена железа / М.Е. Лохматова [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. – 2017. – № 3. – С. 83–91.

20. Delatycki M.B. Reduced mortality due to phlebotomy in moderately iron-loaded HFE haemochromatosis? The need for clinical trials. M.B. Delatycki [et al.] // Journal of Hepatology.2015; 63(1):282-283.

21. Тулузановская, И.Г. Мутации в гене HFE, ответственном за наследственный гемохроматоз, у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова / И.Г. Тулузановская [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2018. – № 11. – С. 33–37.

22. Будневский, А.В. Эритроферрон как эритроидный регулятор обмена железа / А.В. Будневский [и др.] // Hematology and Transfusiology. – 2016. – № 61 (3). – С. 161–163.

23. Brissot P. Genetic hemochromatosis. / P. Brissot, T. Cavey, M. Ropert, P. Guggenbuhl [et al.] // Pathophysiology, diagnostic and therapeutic management. Presse Med. – 2017.–V.46 (12) – P. 288–295.

24. Соловьева, А.В. Клинический случай наследственного гемохроматоза / А.В. Соловьева [и др.] // Клинические наблюдения. – 2018. – Т. 99, № 6. – С. 998–1003.

25. Кривошеев, А.Б. Молекулярно-генетические исследования при хронических диффузных заболеваниях печени / А.Б. Кривошеев [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2020. – Выпуск 182. – № 10. – С. 96–100.

26. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения / V. Desmet [еt al.] // Р.Ж.Г.Г.К. – 1995. – № 2. – С. 38–45.

27. Иноятова, Ф.И. Молекулярные механизмы нарушений транспортной системы метаболизма железа при рефрактерной анемии у детей с хронической вирусной патологией печени : информационное письмо / Ф.И. Иноятова [и др.]. – Ташкент, 2017. – 12 с.

28. Кондратова, М.А. Мутации в гене HFE у больных неалкогольной жировой болезнью печени, особенности обменных нарушений / М.А. Кондратова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2017. – № 145 (9). – С. 18–24.

29. Подзолков, В.И. Трудности диагностики наследственного гемохроматоза у больной с постгеморрагической анемией / В.И. Подзолков [и др.] // Терапевтический архив. – 2019. – № 4. – С. 118–121.