jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2019-11-4-19-30jofin-957Research ArticleОбзорReviewЭффективность использования бактериофагов для лечения и профилактики инфекции: систематический обзорEfficiency of phage therapy in humans: systematic reviewСаперкинН. В.SaperkinN. V.

Саперкин Николай Валентинович - доцент кафедры эпидемиологии, микробиологии и доказательной медицины, кандидат медицинских наук, доцент.

Нижний Новгород, тел.: +7-903-847-45-89

Nizhniy Novgorod

saperkinnv@mail.ruКовалишенаО. В.KovalishenaO. V.

Ковалишена Ольга Васильевна - профессор кафедры эпидемиологии, микробиологии и доказательной медицины, доктор медицинских наук, доцент.

Нижний Новгород, тел.: 8(831)422-13-33

Nizhniy Novgorod

kovalishena@mail.ruКвашнинаД. В.KvashninaD. V.

Квашнина Дарья Валерьевна - ассистент кафедры эпидемиологии, микробиологии и доказательной медицины, кандидат медицинских наук.

Нижний Новгород, тел.: 8(831)422-13-33, доб. 3623

Nizhniy Novgorod

daria_tsariova@mail.ruРаузендалЭ.RuizendaalE.

Раузендал Эсмей - исследователь-микробиолог отдела медицинской микробиологии.

Тел.: +31-624-11-45-60

Nizhniy Novgorod

E.Ruizendaal@umcutrecht.nlСхолтенР.ScholtenR.

Схолтен Роб - профессор кафедры эпидемиологии.

Тел.: +31-88-75-555-55

R.J.P.Scholten@umcutrecht.nlПриволжский исследовательский медицинский университетРоссияPrivolzhskiy Research Medical UniversityRussian FederationУниверситет УтрехтаНидерландыUtrecht UniversityNetherlandsУниверситет Утрехта, Кокрейн НидерландыНидерландыUtrecht University, Cochrane Netherlands, University Medical CenterNetherlands2019071220191141930Copyright © Саперкин Н.В., Ковалишена О.В., Квашнина Д.В., Раузендал Э., Схолтен Р., 20192019Саперкин Н.В., Ковалишена О.В., Квашнина Д.В., Раузендал Э., Схолтен Р.Saperkin N.V., Kovalishena O.V., Kvashnina D.V., Ruizendaal E., Scholten R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/957Цель

Цель: оценка использования бактериофагов, применяемых для профилактики или лечения бактериальных инфекций у людей.

Метод

Метод: поиск информации проведен в англо- и русскоязычных базах данных в 2018 г. Критерии отбора оригинальных статей: рандомизированные контролируемые испытания; описан как минимум, один исход, значимый для пациента; взрослые и дети, обоего пола, с диагнозом бактериальной инфекции или лица с риском, заражения. Три автора независимо друг от друга отбирали исследования, извлекали данные и оценивали риск систематической ошибки. Для мета-анализа использована модель случайных эффектов. Исходы: выздоровление; клиническое улучшение; изменение числа обострений; рецидив инфекции; качество жизни; элиминации или уменьшение нагрузки патогена в анатомическом, локусе.

Результаты

Результаты: после критической оценки литературы, мы. включили 13 публикаций: исследования лечения (n = 9) и исследования профилактики (п = 4). Из них 5 исследований были проведены, в России и бывшем. СССР, 3 — в США, 2 — в Западной Европе, 2—в Азии. 8 исследований было с участием взрослых пациентов. 5 работ касались инфекций кожи и мягких тканей, 6 — кишечных инфекций, 1 — инфекции дыхательных путей, 1 — болезни уха. Включенные исследования были опубликованы, в 1965—2018 гг. По всем, видам, систематической ошибки 35—90% РКИ имели низкий риск. Мета-анализ был возможен только для побочных явлений, связанных с фагами, и для заживления ран: 0,74 (95% ДИ 0,68—1,2) и 0,91 (95% ДИ 0,68—1,2) соответственно.

Выводы

Выводы: с учетом, сформировавшейся доказательной базы, благоприятный эффект фаготерапии не вызывает сомнений. Однако наше исследование позволяет сделать лишь предварительные выводы. Широкое признание бактериофагов мировой наукой для лечения и профилактики требует, проведения РКИ должного методологического качества и мощности.

Successful implementation of lytic virulent bacteriophages in clinical practice requires convincing evidence of its safety and efficacy.

Design

Design: We searched in CENTRAL, MEDLINE, Embase, and Russian-language literature databases in May 2018. Original articles must fulfill the following eligibility criteria: randomized, controlled trials investigating the effects of phage therapy in people with bacterial infections; at least one patient outcome was reported. Three review authors independently selected, studies, extracted, data, and. assessed, risk of bias. We used, random-effects models for meta-analysis.

Participants

Participants: adults and. children of both, sexes with bacterial infection, including multi-drug resistant variants, or individuals at risk of infection.

Outcomes

Outcomes: recovery or resolution of infection; clinical improvement; change in number of exacerbations; recurrence of infection; quality of life; elimination or load, reduction of a pathogen in an anatomical compartment.

Results

Results: We included 13 trials (issued in 1965-2018) including 9 treatment studies and. 4 prevention studies. Overall, eight randomized, trials involved, adults. Five studies addressed skin and soft tissues infections, six studies concerned intestinal infections, one study addressed respiratory tract infection and. one study — ear infection. Across bias domains, 35-90% of trials scored, low risk of bias. Meta-analysis for adverse events attributable to phages and. for wound, healing provided us with pooled relative risks of 0.74 (95% CI 0.68;1.2) and 0.91 (95% CI0.68;1.2) respectively.

Conclusions

Conclusions: Beneficial effect of bacteriophages can be demonstrated, and. not refuted. However, our study led. to tentative conclusions. The conduct of well-designed and sufficiently powered, trials would, facilitate registration and. wide accepting of bacteriophage treatment.

бактериофаглечениетерапияпрофилактикабактериальная инфекциясистематический обзормета-анализсмещениераныпобочное действиеbacteriophagetherapyprophylaxisbacterial infectionsystematic reviewmeta-analysisbiaswoundadverse eventГруппа исследователей, задействованная в подготовке протокола и проведении систематического обзора, выражает благодарность за поддержку в осуществлении этого исследования со стороны Университета Утрехта (Нидерланды), библиотеке этого университета, голландскому представительству Кохрановского сообщества (Hooft L.), а также выражает признательность сотрудникам научной библиотеки Приволжского исследовательского медицинского университета (Нижний Новгород) И.Л. Ценцовой и Е.И. ПрикащевойReferencesBacteriophage therapy: advances in formulation strategies and human clinical trials / Vandenheuvel D., Lavigne R., Brussow H. // Annu. Rev. Virol. — 2015. — №2. — Р. 599-618. doi: 10.1146/annurevvirology-100114-054915.Bacteriophage therapy: advances in formulation strategies and human clinical trials / Vandenheuvel D., Lavigne R., Brussow H. // Annu. Rev. Virol. — 2015. — №2. — Р. 599-618. doi: 10.1146/annurevvirology-100114-054915.Abedon, S.T. Phage Therapy: Various perspectives on how to improve the art / S.T. Abedon // Methods Mol Biol. — 2018. - 1734. — Р.113-127. doi: 10.1007/978-1-4939-7604-1_11.Abedon, S.T. Phage Therapy: Various perspectives on how to improve the art / S.T. Abedon // Methods Mol Biol. — 2018. — 1734. —Р.113-127. doi: 10.1007/978-1-4939-7604-1_11.Phage therapy: combating infections with potential for evolving from merely a treatment for complications to targeting diseases / Gorski A., Mi^dzybrodzki R., Weber-D^browska B., Fortuna W. [et al.] // Front Microbiol. — 2016. -7. —Р. 1515. doi: 10.3389/fmicb.2016.01515Phage therapy: combating infections with potential for evolving from merely a treatment for complications to targeting diseases / Gorski A., Miedzybrodzki R., Weber- Weber-Dabrowska B., Fortuna W. [et al.] // Front Microbiol. — 2016. -7. —Р. 1515. doi: 10.3389/fmicb.2016.01515Bacteriophages: a therapy concept against multi-drug resistant bacteria / Rohde C., Wittman J., Kutter E. // Surgical infections. — 2018. -№19(8). — Р. 1-8. doi.org/10.1089/sur.2018.184Bacteriophages: a therapy concept against multi-drug resistant bacteria / Rohde C., Wittman J., Kutter E. // Surgical infections. — 2018. -№19(8). — Р. 1-8. doi.org/10.1089/sur.2018.184Оптимизация применения бактериофагов для борьбы с инфекциями по результатам регионального микробиологического мониторинга / Р.Ф. Чанышева, О.В. Ковалишена, Т.В. Присада // Медицинский альманах. — 2017. — № 4 (49). — С. 33 — 37.Optimizacija primenenija bakteriofagov dlja bor>by s in-fekcijami po rezul>tatam regional>nogo mikrobiologicheskogo monitoringa / Chanysheva R.F., Kovalishena O.V., Prisada T.V. // Medicinskij al>manah. — 2017. -№4(49). —S. 33-37.Medina C, Lopez-Baena FJ, editor(s). Host-pathogen interactions: methods and protocols, Methods in molecular biology. 2018; 1734. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7604-1_11Medina C, Lopez-Baena FJ, editor(s). Host-pathogen interactions: methods and protocols, Methods in molecular biology. 2018; 1734. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7604-1_11Applications of bacteriophages in the treatment of localized infections in humans / Morozova V.V., Vlassov V.V., Tiku-nova N.V. // Front Microbiol. — 2018. — 9. — Р. 1696. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.01696Applications of bacteriophages in the treatment of localized infections in humans / Morozova V.V., Vlassov V.V., Tiku-nova N.V. // Front Microbiol. — 2018. — 9. — Р. 1696. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.01696Bacteriophages in therapy and prevention of acute intestinal infections in children // Aleshkin A.V., Zeigarnik M.V., Bochkareva S.S Voprosy // Prakticheskoi Pediatrii. — 2016. — №11(1). — P. 52 — 56. doi: 10.20953/1817-7646-2016-1-52-56Bacteriophages in therapy and prevention of acute intestinal infections in children // Aleshkin A.V., Zeigarnik M.V., Bochkareva S.S Voprosy // Prakticheskoi Pediatrii. — 2016. — №11(1). — P. 52 — 56. doi: 10.20953/1817-7646-2016-1-52-56Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике : федеральные клинические (методические) рекомендации / [Асланов Б. И. и др.] ; М-во здравоохранения Российской Федерации, Нац. ассоц. специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. — Нижний Новгород : Ремедиум Приволжье, 2014. — 54 с.Racional'noe primenenie bakteriofagov v lechebnoj i protivojepidemicheskoj praktike : federal'nye klinicheskie (metodicheskie) rekomendacii / [Aslanov B. I. i dr.] ; M-vo zdravoohranenija Rossijskoj Federacii, Nac. assoc. specialistov po kontrolju infekcij, svjazannyh s okazaniem medicinskoj pomoshhi. — Nizhny Novgorod : Remedium Privolzh'e, 2014. — 54 s.Bacteriofagen: huidige kennis, onderzoek en toepass-ingen / David S. et al. // RIVM Briefrapport 2018-0044. 38 p. Available from http://hdl.handle.net/10029/621984Bacteriofagen: huidige kennis, onderzoek en toepassin-gen / David S et al. // RIVM Briefrapport 2018-0044. 38 p. Available from http://hdl.handle.net/10029/621984A wake-up call: we need phage therapy now / Moeling K., Broecker F., Will C. // Viruses. - 2018. - №10. -Р. 688. doi:10.3390/v10120688A wake-up call: we need phage therapy now / Moeling K., Broecker F., Will C. // Viruses. - 2018. - №10. -Р. 688. doi:10.3390/v10120688Higgins, J.P., Green, S., editor(s). Cochrane handbook for systematic reviews of шnterventions version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Режим доступа: handbook.cochrane.orgHiggins, J.P., Green, S., editor(s). Cochrane handbook for systematic reviews of шnterventions version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Режим доступа: handbook.cochrane.orgROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-ran-domised studies of interventions / Sterne J.A.C., Hernan M.A., Reeves B.C., Savovic J. et al. // BMJ; 2016. — S. 355. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i4919ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-ran-domised studies of interventions / Sterne J.A.C., Hernan M.A., Reeves B.C., Savovic J. et al. // BMJ; 2016. - S. 355. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.i4919Prophylactic effectiveness of a dysentery bacteriophage /. Serebrianskii V.S. Sokolovskii A.S. // Voen Med Zh. — 1978. - №6. - Р. 46-48.Prophylactic effectiveness of a dysentery bacteriophage /. Serebrianskii V.S. Sokolovskii A.S. // Voen Med Zh. — 1978. - №6. - Р. 46-48.Анпилов, Л.И. Профилактическая эффективность сухого поливалентного дизентерийного бактериофага в организованных коллективах / Л.И. Анпилов, А.А.Прокудин // Военно-медицинский журнал. — 1984. — №5. — С. 39 — 40.Anpilov, L.I., Prokudin, A.A. Profilakticheskaja jeffek-tivnost> suhogo polivalentnogo dizenterijnogo bakteriofaga v organizovannyh kollektivah / L.I. Anpilov, A.A.Prokudin // Voenno-medicinskij zhurnal. - 1984. - №5. - S. 39-40.Фагопрофилактика брюшного тифа у детей дошкольного возраста / М.В. Невский [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1965. — № 42 (12). — Р. 62 — 63.Fagoprofilaktika brjushnogo tifa u detej doshkol>nogo vozrasta / Nevskij M.V., Potatueva O.N., Rakhimov A.R., Bga-sheva V.S. [i dr.] // Zhurnal mikrobiologii, jepidemiologii i im-munobiologii. - 1965. - №42(12). - S 62-63.Профилактическое применение сухого поливалентного дизентерийного бактериофага с пектином в детских дошкольных учреждениях. I. Результаты строго контролируемого эпидемиологического опыта (Ярославль, 1968) / Ю.П. Солодовников [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1970. — № 5. — С. 131 — 137.Profilakticheskoe primenenie suhogo polivalentnogo dizenterijnogo bakteriofaga s pektinom v detskih doshkol>nyh uchrezhdenijah. I. Rezul>taty strogo kontroliruemogo jepide-miologicheskogo opyta (Jaroslavl>, 1968) / Solodovnikov Ju.P., Pavlova L.I., Emel>ianov P.I., Garnova N.A. [i dr.] // Zhurnal mikrobiologii, jepidemiologii i immunobiologii. - 1970. - №5. - S. 131-137.Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial / Rhoads D.D., Wolcott R.D., Kus-kowski M.A., Wolcott B.M. et al. // Journal of Wound Care. — 2009. — № 18(6). — Р.237-243.Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial / Rhoads D.D., Wolcott R.D., Kus-kowski M.A., Wolcott B.M. et al. // Journal of Wound Care. -2009. - № 18(6). - Р.237-243.Treatment of recurrent furunculosis with staphylococcal bacteriophage-lysed vaccine / Bryant R.E., Sanford J.P., Alcoze T. // JAMA. — 1965. — №194(1). — Р. 11-14.Treatment of recurrent furunculosis with staphylococcal bacteriophage-lysed vaccine / Bryant R.E., Sanford J.P., Alcoze T. // JAMA. - 1965. - №194(1). - Р. 11-14.Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial / Jault P., Leclerc T., Jennes S., Pirnay J.P. et al. // Lancet Infect Dis. — 2019. — №19(1). — Р. 35-45.Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial / Jault P., Leclerc T., Jennes S., Pirnay JP et al. // Lancet Infect Dis. - 2019. - №19(1). - Р. 35-45.Метод профилактики инфекционных осложнений кесарева сечения / П.В. Буданов [и др.] // Медицинский совет. — 2015. — №20. — С. 78-81.Metod profilaktiki infekcionnyh oslozhnenij kesare-va sechenija / Budanov P.V., Novahova Zh.D., Kabisashvili M.K., Shubina, T.I. // Medicinskij sovet. - 2015. - №20. - S. 78-81.A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy / Wright A., Hawkins C.H., Anggard E.E., Harper D.R. // Clin Otolaryngol. — 2009. -№34(4). — Р.349-357.A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy / Wright A., Hawkins C.H., Anggard E.E., Harper D.R. // Clin Otolaryngol. - 2009. -№34(4). - Р.349-357.Clinical studies of the use of bacteriophage in the treatment of cholera / Marcuk L.M., Nikiforov V.N., Scerbak J.F., Levitov T.A. et al. // Bull World Health Organ. — 1971. — № 45(1). — Р. 77-83.Clinical studies of the use of bacteriophage in the treatment of cholera / Marcuk L.M., Nikiforov V.N., Scerbak J.F., Levitov T.A. et al. // Bull World Health Organ. - 1971. - № 45(1). - Р. 77-83.Oral phage therapy of acute bacterial diarrhea with two coliphage preparations: a randomized trial in children from Bangladesh / Sarker S.A., Sultana S., Reuteler G., Moine D. et al. // EBioMedicine. — 2016. — №4. — Р. 124-137.Oral phage therapy of acute bacterial diarrhea with two coliphage preparations: a randomized trial in children from Bangladesh / Sarker S.A., Sultana S., Reuteler G., Moine D. et al. // EBioMedicine. - 2016. - №4. - Р. 124-137.Бондаренко, Е.А. Клинико-микробиологическая оценка эффективности применения топической фаготерапии в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта : дис. ... кандидата медицинских наук : 14.01.14 / Боцдаренко Елена Артуровна; [Место защиты: Ом. гос. мед. акад.]. — Пермь, 2011. — 147 с.Bondarenko, Elena Arturovna. Kliniko-mikrobiologicheska-ja ocenka jeffektivnosti primenenija topicheskoj fagoterapii v kom-pleksnom lechenii vospalitel'nyh zabolevanij parodonta : dis. ... kan-didata medicinskih nauk : 14.01.14 / Bondarenko Elena Arturovna; [Mesto zashhity: Om. gos. med. akad.]. - Perm', 2011. - 147 s.Bacteriophage therapy in infective childhood asthma / Wittig H.J., Raffetto J.F., Bason R. // JAMA. — 1966. — №196(5). — Р. 435.Bacteriophage therapy in infective childhood asthma / Wittig H.J., Raffetto J.F., Bason R. // JAMA. - 1966. -№196(5). - Р. 435.Application of Bacteriophage-containing Aerosol against Nosocomial Transmission of Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii in an Intensive Care Unit.2016 / Ho Y.H., Tseng C.C., Wang L.S., Chen Y.T., Ho G.J., Lin T.Y., et al. / PLoS ONE. — №11(12): e0168380. doi:10.1371/journal.pone.0168380Application of Bacteriophage-containing Aerosol against Nosocomial Transmission of Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii in an Intensive Care Unit.2016 / Ho Y.H., Tseng C.C., Wang L.S., Chen Y.T., Ho G.J., Lin T.Y., et al. / PLoS ONE. - №11(12): e0168380. doi:10.1371/journal.pone.0168380Antibiotic adjuvant therapy for pulmonary infection in cystic fibrosis / Hurley M.N., Forrester D.L., Smyth A.R. // Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 6: Art. No.: CD008037. DOI: 10.1002/14651858.CD008037.pub3.Antibiotic adjuvant therapy for pulmonary infection in cystic fibrosis / Hurley M.N., Forrester D.L., Smyth A.R. // Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 6: Art. No.: CD008037. DOI: 10.1002/14651858.CD008037.pub3.Бактериофаги для купирования вспышки, вызванной Staphylococcus aureus, в отделении реанимации новорожденных / Б.И. Асланов [и др.] // Медицинский альманах. — 2015. — № 5 (40). — С. 115—118.Bakteriofagi dlja kupirovanija vspyshki, vyzvannoj Staphylococcus aureus, v otdelenii reanimacii novorozhdennyh / Aslanov B.I., Ljubimova A.V., Zueva L.P., Malashenko A.A. [i dr.] // Medicinskij al'manah. - 2015. - № 5 (40). - S. 115118.Decolonisation strategies targeting carriage of multi-drug resistant Gram-negative organisms / Tacconelli E., Torre-Cisneros J.R-B., Eggimann Ph., de Smet A.M. et al. // PROSPERO 2017 CRD42017082729. — (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42017082729 )Decolonisation strategies targeting carriage of multidrug resistant Gram-negative organisms / Tacconelli E., Torre-Cisneros J.R-B., Eggimann Ph., de Smet A.M. et al. // PROS-PERO 2017 CRD42017082729. - (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42017082729Evaluation of bacteriophage therapy against the multidrug resistant ESKAPE organisms in an immunocompromised model: a systematic review / El Haddad L., Harb C., Gebara M., Stibich M. et al. PROSPERO 2018 CRD42018088332. — (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42018088332)Evaluation of bacteriophage therapy against the multidrug resistant ESKAPE organisms in an immunocompromised model: a systematic review / El Haddad L., Harb C., Gebara M., Stibich M. et al. PROSPERO 2018 CRD42018088332. -(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42018088332)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.