References

jofin

Журнал инфектологии

Journal Infectology

2072-6732

IPO “АIDSSPbR"

10.22625/2072-6732-2018-10-4-53-63

jofin-804

Research Article

Оригинальное исследование

Original Research

Treatment of the chronic hepatitis C complicated by mixed cryoglobulinemia with direct-acting antiviral agents

Дунаева

Н. В.

Dunaeva

N. V.

заведующая отделением соматической патологии, к.м.н., доцент;

тел. +7-921-741-88-20

nvch@mail.ru

Колпащикова

Е. Ю.

Kolpashchikova

E. Yu.

врач-инфекционист отделения хронических гепатитов;

тел. +7-906-251-09-63

polet_orla@mail.ru

Романова

С. Ю.

Romanova

S. Yu.

заведующая отделением хронических гепатитов, к.м.н.;

тел. +7-921-919-82-57

romanova_su@mail.ru

Кижло

С. Н.

Kizhlo

S. N.

заведующая первым инфекционным отделением;

тел. 8(812)495-92-68

skizhlo@yandex.ru

Лапин

С. В.

Lapin

S. V.

заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеванийНаучно-методического центра по молекулярной медицине, к.м.н.;

тел. 8(812)994-53-24

autoimmun@mail.ru

Гусев

Д. А.

Gusev

D. A.

главный врач; профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии, д.м.н., профессор;

тел. 8(812)251-08-53

gusevden-70@mail.ru

Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, Санкт-ПетербургРоссияCenter for AIDS and Other Infectious Diseases, Saint-PetersburgRussian Federation

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-ПетербургРоссияFirst Saint-Petersburg State Medical University named after academician I.P. Pavlov, Saint-PetersburgRussian Federation

Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, Санкт-Петербург; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-ПетербургРоссияCenter for AIDS and Other Infectious Diseases, Saint-Petersburg; First Saint-Petersburg State Medical University named after academician I.P. Pavlov, Saint-PetersburgRussian Federation

2018

28122018

1045363

2018

Дунаева Н.В., Колпащикова Е.Ю., Романова С.Ю., Кижло С.Н., Лапин С.В., Гусев Д.А.

Dunaeva N.V., Kolpashchikova E.Y., Romanova S.Y., Kizhlo S.N., Lapin S.V., Gusev D.A.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/804

Цель: изучить вирусологическую клиническую и иммунологическую эффективность противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС), осложнённого развитием вторичной cмешанной криоглобулинемии с использованием препаратов прямого противовирусного действия (ППД) в условиях реальной клинической практики. Материалы и методы: в исследование включено 12 больных ХГС (без ко-инфекции ВИЧ, вирусом гепатита В), осложнённым развитием смешанной криоглобулинемии с криокритом более 5% и наличием клинических проявлений криоглобулинемии. Проводилась терапия препаратами ППД: 2 пациента получали даклатасвир и асунапревир, 3 пациента – даклатасвир и софосбувир и 7 пациентов – Дасабувир; Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир. Результаты: среди всех включённых в исследование пациентов устойчивый вирусологический ответ на 12-й и 24-й неделях наблюдения отмечен у 91,6% (11/12). У 1 пациентки (на схеме даклатасвир и асунапревир) развилась резистентность к обоим препаратам. Клиническая эффективность составила 83% – 10/12 (25% – полный ответ, 58% – частичный ответ). Два пациента с тяжёлой нефрологической патологией, достигнув УВО, клинического ответа со стороны почек не достигли. В случаях частичного ответа чаще всего персистировали (с положительной тенденцией) нефрологические симптомы. Летальных исходов в ходе терапии и в периоде 24-недельного наблюдения не было. Один пациент умер на 25-й неделе наблюдения от двусторонней пневмонии на фоне тромбоэмболии мелких ветвей лёгочной артерии, осложнившей патогенентическую терапию преднизолоном и цитостатиками, назначенную в связи с отсутствием клинического ответа на ПВТ со стороны почек. Иммунологическая эффективность: у 25% пациентов произошла элиминация криоглобулинов уже к моменту завершения ПВТ, у 75% – снижение уровня криокрита. Заключение: полученные данные демонстрируют вирусологическую, клиническую и иммунологическую эффективность и безопасность ПВТ ППД, особенно при использованием схем с высоким генетическим барьером (даклатасвир и софосбувир, Дасабувир; Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир).

The aim of the study was to evaluate clinical, immunologic and anti-viral efficacy of antiviral therapy (АVT) with drugs of the direct antiviral action (DAA) of the chronic hepatitis C (CHC) complicated with secondary mixed cryoglobulinemia in small cohort of patients. Patients and methods: The cohort consisted of 12 patients with CHC (without signs of a coinfection of HIV, a hepatitis B virus) complicated with mixed cryoglobulinemia (criocrit more than 5% and presence of cryoglobulinemia-related symptoms). Standard DAA based therapy was indicated in all patients: 2 cases daclatasvir and asunaprevir, 3 cases daclatasvir and sofosbuvir and 7 cases Dasabuvir;Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir. Results: Anti-viral response at 12 and 24 weeks was found in 91,6% (11/12) treated patients. In one case (on the daclatasvir and asunaprevir) resistance to both drugs developed. Clinical response was confirmed in 83% – 10/12 (25% – the complete response, 58% – the partial response). Despite of anti-viral response kidney damage persisted in 2 patients without apparent improvement. There was one lethal outcome at 25th week since the beginning of treatment because of bilateral pneumonia and thromboembolism in patient with kidney involvement treated with steroids and cytostatics. In 25% of patients total elimination of cryoglobulins was confirmed by the end of AVT and in 75% dramatic decrease of criocrit was found. Conclusion: We confirmed good virologic, clinical and immunologic response and safety of AVT with DDA in patients with HCV induced crioglobulinemia, especially when using schemes with a high genetic barrier (daclatasvir and sofosbuvir, Dasabuvir;Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir).

криоглобулинемиякриокритвнепечёночные проявлениягепатит Стерапия

cryoglobulinemiacriocritextrahepatic manifestationhepatitis Ctreatmentdirect antiviral action drugs

References1

D›Amico G, Fornasieri A. Cryoglobulinemia. Therapy in nephrology and hypertension: a companion to Brenner and Rector›s The kidney. Ed. by Brady HR, Wilcox CS.: W.B.Saunders Company; 1999. Chap.18; p.125-29.

D’Amico G, Fornasieri A. Cryoglobulinemia. Therapy in nephrology and hypertension: a companion to Brenner and Rector’s The kidney. Ed. by Brady HR, Wilcox CS.: W.B.Saunders Company; 1999. Chap.18; p.125-29.

Дунаева, Н.В. Распространенность и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом С / Н.В. Дунаева [и др.] // Медицинская иммунология. – 2007. – Т. 9, № 6. – С. 575– 580.

Dunaeva N.V., Neustroeva Ju.A., Tihomirova T.A., Sysoev K.A., Alekseeva N.P., Lapin S.V., Jesaulenko E.V., Dobronravov V.A., Chuhlovin A.B., Totoljan Areg A. Medicinskaja immunologija. 2007; 9(6): 575-580 (in Russian).

Kayali Z, Buckwold VE, Zimmerman B, Schmidt WN. Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cirrhosis: a meta-analysis. Hepatology. 2002 Oct;36(4 Pt 1):978-85.

Viganò M, Lampertico P, Rumi MG, Folli C, Maggioni L, Morabito A, Del Ninno E, Cicardi M, Colombo M. Natural history and clinical impact of cryoglobulins in chronic hepatitis C: 10-year prospective study of 343 patients. Gastroenterology. 2007 Sep;133(3):835-42.

Akriviadis EA, Xanthakis I, Navrozidou C, Papadopoulos A. Prevalence of cryoglobulinemia in chronic hepatitis C virus infection and response to treatment with interferon-alpha. J Clin Gastroenterol. 1997 Dec;25(4):612-8.

Mazzaro C, Carniello GS, Colle R, Doretto P, Mazzi G, Crovatto M, Santini GF, Tulissi P, Gregoretti M, Mazzoran L, Russo A, Silvestri F, Pozzato G. Interferon therapy in HCV-positive mixed cryoglobulinaemia: viral and host factors contributing to efficacy of the therapy. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1997 Aug;29(4):343-50.

Calleja JL, Albillos A, Moreno-Otero R, Rossi I, Cacho G, Domper F, Yebra M, Escartín P. Sustained response to interferon-alpha or to interferon-alpha plus ribavirin in hepatitis C virus-associated symptomatic mixed cryoglobulinaemia. Aliment Pharmacol Ther. 1999 Sep;13(9):1179-86.

D’Amico E, Chincoli C, Cacciatore P, di Pasqua G, Cosentino L, Riario-Sforza G, Pennese E, Capani F, Palazzi C. Effects of combined antiviral therapy on asymptomatic mixed cryoglobulinemia in naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a preliminary study. Dig Dis Sci. 2005 Dec;50(12):2344-7.

Gragnani L, Fognani E, Piluso A, Boldrini B, Urraro T, Fabbrizzi A, Stasi C, Ranieri J, Monti M, Arena U, Iannacone C, Laffi G, Zignego AL; MaSVE Study Group. Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: aprospective, controlled, open-label, cohort study. Hepatology. 2015 Apr;61(4):1145-53.

Дунаева, Н.В. Опыт терапии пегилированным интерфероном альфа и рибавирином хронического гепатита С, осложнённого развитием смешанной криоглобулинемии / Н.В. Дунаева [и др.] // Вестник НовГУ. – 2017. – Т. 106, № 8. – С. 75–82.

Dunaeva N.V., Gezej M.A., Kolpashhikova E.Ju., Romanova S.Ju., Shevchik Ju.I., Drozdova Ju.V., Mazing A.V., Lapin S.V., Arhipova E.I., Gusev D.A., Stukolkina N.E. Vestnik Nov-GU. 2017; 8(106): 75-82 (in Russian).

Gragnani L, Fabbrizzi A, Triboli E, Urraro T, Boldrini B, Fognani E, Piluso A,Caini P, Ranieri J, Monti M, Laffi G, Zignego AL. Triple antiviral therapy in hepatitis C virus infection with or without mixed cryoglobulinaemia: a prospective, controlled pilot study. Dig Liver Dis. 2014 Sep;46(9):833-7.

Saadoun D., Rigon M.R., Pol S., Thibault V., Blanc F., Pialoux G., Karras A., Bazin-Kara D., Cazorla C., Vittecoq D., Musset L., Peltier J., Decaux O., Ziza J-M., Lambotte O., Cacoub P. PegIFND/ribavirin/protease inhibitor combination in severe hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis // J Hepatol. 2015 Jan;62(1):24-30.

Saadoun D., Rigon M.R., Pol S., Thibault V., Blanc F., Pialoux G., Karras A., Bazin-Kara D., Cazorla C., Vittecoq D., Musset L., Peltier J., Decaux O., Ziza J-M., Lambotte O., Cacoub P. PegIFNĮ/ribavirin/protease inhibitor combination in severe hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis // J Hepatol. 2015 Jan;62(1):24-30.

Sise ME, Bloom AK, Wisocky J, Lin MV, Gustafson JL, Lundquist AL, Steele D,Thiim M, Williams WW, Hashemi N, Kim AY, Thadhani R, Chung RT. Treatment ofhepatitis C virusassociated mixed cryoglobulinemia with direct-acting antiviral agents. Hepatology. 2016 Feb;63(2):408-17.

Bonacci M, Lens S, Londoño MC, Mariño Z, Cid MC, Ramos-Casals M, Sánchez-Tapias JM, Forns X, Hernández-Rodríguez J. Virologic, Clinical, and Immune Response Outcomes of Patients With Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemia Treated With Direct-Acting Antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Apr;15(4):575-583.e1.

Emery JS., Kuczynski M, La D, Almarzooqi S, Kowgier M, Shah H, Wong D, Janssen HLA, Feld JJ. Efficacy and Safety of Direct Acting Antivirals for the Treatment of Mixed Cryoglobulinemia. Am J Gastroenterol. 2017 Aug;112(8):1298-1308.

Saadoun D, Pol S, Ferfar Y, Alric L, Hezode C, Si Ahmed SN, de Saint Martin L,Comarmond C, Bouyer AS, Musset L, Poynard T, Resche Rigon M, Cacoub P. Efficacy and Safety of Sofosbuvir Plus Daclatasvir for Treatment of HCV-Associated Cryoglobulinemia Vasculitis. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):49-52.e5.

Hassan AM, Osman HA, Mahmoud HS, Hassan MH, Hashim AA, Ameen HH. Sofosbuvir-daclatasvir improves hepatitis C virus-induced mixed cryoglobulinemia:Upper Egypt experience. Infect Drug Resist. 2018 Jun 27;11:895-901.

Quartuccio L, Zuliani F, Corazza L, Scaini P, Zani R, Lenzi M, Tavoni A,Sebastiani M, Baldovino S, Urraro T, Saccardo F, Sbreglia C, Mazzaro C, Pioltelli P, Fraticelli P, Filippini D, Gabrielli A, Perrella O, Scarpato S, Roccatello D, Zignego AL, Ferri C, Bombardieri S, Pietrogrande M, Monti G, Galli M, De Vita S. Retreatment regimen of rituximab monotherapy given at the relapse of severe HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: Long-term follow up data of a randomized controlled multicentre study. J Autoimmun. 2015 Sep;63:88-93.

Roccatello D, Sciascia S, Baldovino S, Rossi D, Alpa M, Naretto C, Di Simone D, Menegatti E. Improved (4 Plus 2) Rituximab Protocol for Severe Cases of Mixed Cryoglobulinemia: A 6-Year Observational Study. Am J Nephrol. 2016 Apr;43(4):251- 60.

Игнатова, Т.М. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С: 20-летний опыт лечения / Т.М. Игнатова [и др.] // Терапевтический архив. – 2017. – Т. 89, № 5. – С. 46–52.

Ignatova T.M., Kozlovskaja L.V., Gordovskaja N.B., Chernova O.A., Milovanova S.Ju., Novikov P.I., Nekrasova T.P., Beketova T.V., Muhin N.A. Terapevticheskij arhiv. 2017; 89(5): 46-52 (in Russian).

Mahale P, Engels EA, Li R, Torres HA, Hwang LY, Brown EL, Kramer JR. The effect of sustained virological response on the risk of extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Gut. 2018 Mar;67(3):553-561.

Retamozo S, Díaz-Lagares C, Bosch X, Bové A, BritoZerón P, Gómez ME, Yagüe J,Forns X, Cid MC, Ramos-Casals M. Life-Threatening Cryoglobulinemic Patients With Hepatitis C: Clinical Description and Outcome of 279 Patients. Medicine (Baltimore). 2013 Sep;92(5):273-84.

Ramos-Casals M., Zignego A.L., Ferri C., Brito-Zer n P., Retamozo S., Casato M.,Lamprecht P., Mangia A., Saadoun D., Tzioufas A.G., Younossi Z.M., Cacoub P.; International Study Group of Extrahepatic Manifestations related to HCV (ISGEHCV). Evidence-based recommendations on the management of extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // J Hepatol. 2017 Jun;66(6):1282-1299.

Ramos-Casals M., Zignego A.L., Ferri C., Brito-Zerón P., Retamozo S., Casato M.,Lamprecht P., Mangia A., Saadoun D., Tzioufas A.G., Younossi Z.M., Cacoub P.; International Study Group of Extrahepatic Manifestations related to HCV (ISGEHCV). Evidence-based recommendations on the management of extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // J Hepatol. 2017 Jun;66(6):1282-1299.

Cacoub P, Vautier M, Desbois AC, Lafuma A, Saadoun D. Effectiveness and cost of hepatitis C virus cryoglobulinaemia vasculitis treatment: From interferon-based to direct-acting antivirals era. Liver Int. 2017 Dec;37(12):1805-1813.

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. European Association for the Study of the Liver. J. of Hepatology. 2015 Jul; 63(1): 199-236.

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. European Association for the Study of the Liver. J. of Hepatology. 2018 Aug;69(2):461-511.

Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009 May; 150(9):604-12.

Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1996 Aug;24(2):289-93.

Неустроева, Ю.А. Оптимизация полуколичественного метода выявления криоглобулинов в условиях клиникодиагностической лаборатории / Ю.А. Неустроева [и др.] // Клин.лаб.диагностика. – 2007. – № 1. – С. 37–41.

Neustroeva Ju.A., Tihomirova T.A., Dunaeva N.V., Lapin S.V., Totoljan A.A. Klin.lab.diagnostika. 2007; 1: 37-41 (in Russian).

Дунаева, Н.В. Противовирусная терапия хронического гепатита С, осложнённого системным криоглобулинемическим васкулитом / Н.В. Дунаева [и др.] // Журнал инфектологии. – 2016. – Т. 8, № 2. – С. 40–47.

Dunaeva N.V., Karev V.E., Vorob’jova O.A., Mazing A.V., Lapin S.V., Smirnov A.V., Gusev D.A. Zhurnal Infektologii. 2016; 8(2): 40- 47 (in Russian).

Дунаева, Н.В. Криоглобулинемия и вирус гепатита С / Н.В. Дунаева, Е.В. Эсауленко // Журнал инфектологии. – 2011. – Т. 3, № 2. – С. 15–20.

Dunaeva N.V., Jesaulenko E.V. Zhurnal Inektologii. 2011; 3(2): 15-20 (in Russian).

Santoriello D, Pullela NK, Uday KA, Dhupar S, Radhakrishnan J, D’Agati VD, Markowitz GS. Persistent Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemic Glomerulonephritis in Patients Successfully Treated With Direct-Acting Antiviral Therapy. Kidney Int Rep. 2018 Apr 10;3(4):985-990.

Yu XJ, Yu F, Song D, Wang SX, Song Y, Liu G, Zhao MH. Clinical and renal biopsy findings predicting outcome in renal thrombotic microangiopathy: a large cohort study from a single institute in China. Scientific World Journal. 2014;2014:680502.

Schiavinato A, Zanetto A, Pantano G, Tosato F, Nabergoj M, Fogar P, Piva E, Gambato M, Franceschet E, Floreani A, Farinati F, Burra P, Russo FP, Plebani M. Polyclonal and monoclonal B lymphocytes response in HCV-infected patients treated with direct-acting antiviral agents. J Viral Hepat. 2017 Dec;24(12):1168-1176.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.