jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2018-10-4-30-36jofin-800Research ArticleОригинальное исследованиеOriginal ResearchЛЕКАРСТВЕННО-РЕЗИСТЕНТНЫЕ ВАРИАНТЫ ВГС СУБТИПА 1B, ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ: АНАЛИЗ АМИНОКИСЛОТНЫХ МУТАЦИЙ В БЕЛКАХ NS5A И COREDrug resistant variants of hepatitis C virus genotype 1b in Russia: analysis of aminoacid substitutions in NS5a and core proteinsКичатоваВ. С.KichatovaV. S.

научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра; младший научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов;

тел.: 8(495)945-70-82

vera_kichatova@mail.ruКарлсенА. А.KarlsenA. A.

научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра; научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов;

тел.: 8(495)945-70-82

karlsen12@gmail.comИсаеваО. В.IsaevaO. V.

ведущий научный сотрудник отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра; ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов, к.м.н.;

тел.: 8(495)945-70-82

isaeva.06@mail.ruСолонинС. А.SoloninS. A.

старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии, к.м.н.;

тел.: 8(495)620-12-49

solonin@yahoo.comМалинниковаЕ. Ю.MalinnikovaE. Yu.

заведующая кафедрой вирусологии; ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов, д.м.н.;

тел.: 8(499)458-95-30

malinacgb@mail.ruКюрегянК. К.KyuregyanK. K.

руководитель отдела изучения вирусных гепатитов научно-исследовательского центра; ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов, д.б.н., профессор РАН;

тел.: 8(495)945-70-82

karen-kyuregyan@yandex.ruМихайловM. И.MikhailovM. I.

руководитель научно-исследовательского центра; заведующий лабораторией вирусных гепатитов, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН;

тел.: 8(495)945-50-15

michmich2@yandex.ruРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва; Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, МоскваРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow; Research Institute for Vaccines and Sera named after I.I. Mechnikov, MoscowRussian FederationНаучно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, МоскваРоссияResearch Institute for Emergency Medicine named after N.V. Sklifosovsky, MoscowRussian Federation2018281220181043036Copyright © Кичатова В.С., Карлсен А.А., Исаева О.В., Солонин С.А., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К., Михайлов M.И., 20182018Кичатова В.С., Карлсен А.А., Исаева О.В., Солонин С.А., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К., Михайлов M.И.Kichatova V.S., Karlsen A.A., Isaeva O.V., Solonin S.A., Malinnikova E.Y., Kyuregyan K.K., Mikhailov M.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/800

Цель: определение распространенности штаммов вируса гепатита С субтипа 1b (ВГС-1b) на территории Российской Федерации, несущих аминокислотные мутации в белках NS5a и core, ассоциированные с лекарственной резистентностью к ингибиторам NS5a и препаратам интерферона соответственно. Материалы и методы: определение нуклеотидной последовательности белка NS5a (n=93), а также белка core (n=30) ВГС-1b проводилось методом прямого секвенирования амплифицированных фрагментов генома. Поиск мутаций, ассоциированных с лекарственной резистентностью, проводился в аминокислотных позициях 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, 93 белка NS5a и аминокислотных позициях 70 и 91 белка core ВГС-1b. Результаты: 22,6% (21/93) исследованных изолятов ВГС-1b несли мутации, ассоциированные с лекарственной резистентностью к ингибиторам NS5a. В 10,8% последовательностей были выявлены замены L31M и Y93H, связанные с устойчивостью к большинству ингибиторов NS5a, а также менее значимые с клинической точки зрения замены L28M, R30Q, P58S/T, A92T. Доля лиц, инфицированных штаммами ВГС-1b, потенциально резистентными одновременно к препаратам интерферона и ингибиторам NS5a, составила 10% (10/30). Заключение: полученные данные свидетельствуют в пользу целесообразности предварительного исследования профиля резистентности ВГС-1b перед назначением терапии для предотвращения выбора заведомо неэффективного препарата.

Aim. To determine the prevalence of amino acid substitutions in hepatitis C virus NS5a and core proteins which are associated with resistance to direct-acting antivirals and interferon in genotype 1b (HCV-1b) strains circulating in Russia. Materials and methods. Nucleotide sequences of NS5a (n=93) and core (n=30) of HCV-1b were obtained using direct sequencing of respective amplified genome fragments. The search for resistance associated substitutions was performed for amino acid positions 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, 93 of NS5a, and 70 and 91 amino acid positions of core proteins, respectively. Results. The total proportion of HCV-1b strains carrying resistance associated substitutions in NS5a was 22,6% (21/93). The total detection rate of L31M and Y93H substitutions that are associated with resistance to the majority of NS5a inhibitors was 10,8%. Less clinically significant substitutions L28M, R30Q, P58S/T, A92T were detected too. The proportion of infections caused by HCV-1b strains that are potentially resistant both to interferon and NS5a inhibitors was 10% (10/30). Conclusion. Testing of HCV-1b infected patients for background resistance profile could be a useful tool to prevent the choosing of initially ineffective treatment regimen.

вирус гепатита Слекарственная устойчивостьRASгенетический полиморфизмHepatitis C virus (HCV)drug resistanceRASgenetic polymorphismReferencesEuropean Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 //Journal of hepatology. – 2018. pii: S0168-8278(18):31968-8.European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018; pii: S0168-8278(18)31968-8. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026.Vermehren J. et al. Retreatment of patients who failed DAA-combination therapies: real-world experience from a large hepatitis C resistance database //Journal of Hepatology. – 2016. – Т. 64. – №. 2. – С. S188.Vermehren J., Susser S., Dietz. J., et al. Retreatment of patients who failed DAA-combination therapies: real-world experience from a large hepatitis C resistance database. J Hepatol. 2016. 64 (2): S188.Wyles D. L. Resistance to DAAs: When to Look and When It Matters //Current HIV/AIDS Reports. – 2017. – Т. 14. – №. 6. – С. 229-237.Wyles D. L. Resistance to DAAs: When to Look and When It Matters. Curr HIV/AIDS Rep. 2017; 14 (6): 229-237. doi: 10.1007/s11904-017-0369-5.Никитин, И. Г. Экономическое бремя хронического гепатита С в России / И.Г. Никитин, Л.Д. Попович, Е.Г. Потапчик // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. – 2015. – №. 6. – С. 9–13.Nikitin I.G., Popovich L.D., Potapchik E.G. Ekonomicheskoe bremya hronicheskogo gepatita S v Rossii [The economic burden of chronic hepatitis C in Russia]. Epidemiology and infectious diseases. Current items. 2015. 6: 9-13.Petruzziello A. et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes //World Journal of Gastroenterology. – 2016. – Т. 22. – №. 34. – С. 7824.Petruzziello A., Marigliano S., Loquercio G., et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes. World J Gastroenterol. 2016; 22 (34): 7824-40. doi: 10.3748/wjg.v22.i34.7824.Akuta N. et al. Association of amino acid substitution pattern in core protein of hepatitis C virus genotype 1b high viral load and non-virological response to interferon-ribavirin combination therapy //Intervirology. – 2005. – Т. 48. – №. 6. – С. 372-380.Akuta N., Suzuki F., Sezaki H., et al. Association of amino acid substitution pattern in core protein of hepatitis C virus genotype 1b high viral load and non-virological response to interferon-ribavirin combination therapy. Intervirology. 2005; 48 (6): 372-80. doi: 10.1159/000086064.El-Shamy A., Hotta H. Impact of hepatitis C virus heterogeneity on interferon sensitivity: an overview //World Journal of Gastroenterology: WJG. – 2014. – Т. 20. – №. 24. – С. 7555.El-Shamy A., Hotta H. Impact of hepatitis C virus heterogeneity on interferon sensitivity: an overview. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28; 20 (24): 7555-69. doi: 10.3748/wjg.v20.i24.7555.Kichatova V. S. et al. Frequency of Interferon-Resistance Conferring Substitutions in Amino Acid Positions 70 and 91 of Core Protein of the Russian HCV 1b Isolates Analyzed in the T-Cell Epitopic Context //Journal of immunology research. – 2018. – Т. 2018.Kichatova V.S., Kyuregyan K.K., Soboleva N.V., et al. Frequency of Interferon-Resistance Conferring Substitutions in Amino Acid Positions 70 and 91 of Core Protein of the Russian HCV 1b Isolates Analyzed in the T-Cell Epitopic Context. J Immunol Res. 2018 Feb 7; 2018: 7685371. doi: 10.1155/2018/7685371.Sorbo M. C. et al. Hepatitis C virus drug resistance associated substitutions and their clinical relevance: Update 2018 // Drug Resistance Updates. – 2018.Sorbo M.C., Cento V., Di Maio V.C., et al. Hepatitis C virus drug resistance associated substitutions and their clinical relevance: Update 2018. Drug Resist Updat. 2018 Mar; 37: 17- 39. doi: 10.1016/j.drup.2018.01.004.Медицинская технология определения фармакоэкономически оправданной тактики лечения больных ХГС, инфицированных генотипом 1 ВГС, с учетом «портрета пациента». Фармакоэкономический калькулятор / Н.Д. Ющук [и др.]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 64 с.Jushhuk N.D., et al. Medicinskaya tehnologiya opredeleniya farmakoekonomicheski opravdannoi taktiki lecheniya bolnih HGS, inficirovannih genotipom 1 VGS, s uchetom «portreta pacienta». Farmakoekonomicheskii kalkulyator [Medical technology for determining the pharmacoeconomically justified tactics of treatment of patients with HCV, infected with genotype 1 of HCV, taking into account the “portrait of the patient”. Pharmacoeconomic calculator] GEOTAR-Media, 2017. – 64 pKrishnan P. et al. Long-term follow-up of treatmentemergent resistance-associated variants in NS3, NS5A and NS5B with paritaprevir/r-, ombitasvir-and dasabuvir-based regimens //Journal of Hepatology. – 2015. – Т. 62. – С. S220.Krishnan P., Tripathi R., Schnell G., et al. Long-term follow-up of treatment-emergent resistance-associated variants in NS3, NS5A and NS5B with paritaprevir/r, ombitasvir- and dasabuvir-based regimens. J Hepatol 2015; 62: S220-S220.Lahser F. et al. Interim analysis of a 3-year follow-up study of NS5A and NS3 resistance-associated substitutions after treatment with grazoprevir-containing regimens in participants with chronic HCV infection //Antiviral therapy. – 2018.Lahser F., Galloway A., Hwang P., et al. Interim analysis of a 3-year follow-up study of NS5A and NS3 resistance-associated substitutions after treatment with grazoprevir-containing regimens in participants with chronic HCV infection. Antivir Ther. 2018 Jul 24. doi: 10.3851/IMP3253.Wyles D. et al. Long-term persistence of HCV NS5A resistance associated substitutions after treatment with the HCV NS5A inhibitor, ledipasvir, without sofosbuvir //Antivir Ther. – 2017.Wyles D., Mangia A., Cheng W., et al. Long-term persistence of HCV NS5A resistance associated substitutions after treatment with the HCV NS5A inhibitor, ledipasvir, without sofosbuvir. Antivir Ther. 2018; 23 (3): 229-238. doi: 10.3851/ IMP3181.Hernandez D. et al. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors //Journal of Clinical Virology. – 2013. – Т. 57. – №. 1. – С. 13-18.Hernandez D., Zhou N., Ueland J., et al. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors. J Clin Virol. 2013 May; 57 (1): 13-8. doi:10.1016/j.jcv.2012.12.020.Krishnan P. et al. Resistance analysis of baseline and treatment-emergent variants in hepatitis C virus genotype 1 in the AVIATOR study with paritaprevir-ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir //Antimicrobial agents and chemotherapy. – 2015. – Т. 59. – №. 9. – С. 5445-5454.Krishnan P., Tripathi R., Schnell G., et al. Resistance analysis of baseline and treatment-emergent variants in hepatitis C virus genotype 1 in the AVIATOR study with paritaprevirritonavir, ombitasvir, and dasabuvir. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Sep; 59 (9): 5445-54. doi: 10.1128/AAC.00998-15.Krishnan P. et al. Analysis of hepatitis C virus genotype 1b resistance variants in Japanese patients treated with paritaprevir-ritonavir and ombitasvir //Antimicrobial agents and chemotherapy. – 2016. – Т. 60. – №. 2. – С. 1106-1113.Krishnan P., Schnell G., Tripathi R., et al. Analysis of hepatitis C virus genotype 1b resistance variants in Japanese patients treated with paritaprevir-ritonavir and ombitasvir //Antimicrobial agents and chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Dec 7; 60 (2): 1106-13. doi: 10.1128/AAC.02606-15.Zeuzem S., Mizokami M., Pianko S., et al. NS5A resistance-associated substitutions in patients with genotype 1 hepatitis C virus: Prevalence and effect on treatment outcome. J Hepatol. 2017 May; 66 (5): 910-918. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.007.Zeuzem S., Mizokami M., Pianko S., et al. NS5A resistance-associated substitutions in patients with genotype 1 hepatitis C virus: Prevalence and effect on treatment outcome. J Hepatol. 2017 May; 66 (5): 910-918. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.007.Li Z., Chen Z.W., Li H., et al. Prevalence of hepatitis C virus-resistant association substitutions to direct-acting antiviral agents in treatment-naïve hepatitis C genotype 1b-infected patients in western China. Infect Drug Resist. 2017 Oct 31; 10: 377-392. doi: 10.2147/IDR.S146595.Li Z., Chen Z.W., Li H., et al. Prevalence of hepatitis C virus-resistant association substitutions to direct-acting antiviral agents in treatment-naïve hepatitis C genotype 1b-infected patients in western China. Infect Drug Resist. 2017 Oct 31; 10: 377-392. doi: 10.2147/IDR.S146595.Hernandez D., Zhou N., Ueland J., et al. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors. J Clin Virol. 2013 May; 57 (1): 13-8. doi: 10.1016/j.jcv.2012.12.020.Hernandez D., Zhou N., Ueland J., et al. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors. J Clin Virol. 2013 May; 57 (1): 13-8. doi: 10.1016/j.jcv.2012.12.020.Qi Y., Chen Q., Hao F., et al. Subtype distribution of Hepatitis C virus in Jiangsu, China. J Med Virol. 2016 Mar; 88 (3): 498-505. doi: 10.1002/jmv.24356.Qi Y., Chen Q., Hao F., et al. Subtype distribution of Hepatitis C virus in Jiangsu, China. J Med Virol. 2016 Mar; 88 (3): 498-505. doi: 10.1002/jmv.24356.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.