jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2018-10-3-23-29jofin-753Research ArticleПроблемная статьяProblem articleМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВИРУЛЕНТНОСТИ PLASMODIUM FALCIPARUM И ПАТОГЕНЕЗА ТРОПИЧЕСКОЙ МАЛЯРИИMOLECULAR-GENETIC MECHANISMS OF PLASMODIUM FALCIPARUM VIRULENCE AND TROPICAL MALARIA PATHOGENESISУсковА. Н.UskovA. N.

заместитель директора по научной работе (по разработке и координации национальных и международных проектов),

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

aouskov@gmail.comСоловьевА. И.SolovievA. I.

профессор кафедры биологии,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

solopiter@gmail.comКравцовВ. Ю.KravtsovV. Yu.

заведующий кафедры биологии,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

kvyspb@rambler.ruГудковР. В.GudkovR. V.

старший преподаватель кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний),

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

gudkoff@mail.ruКоломоецЕ. В.KolomoetsE. V.

руководитель медицинской службы,

Конакри

Conakry

Elena.Kolomoets@rusal.comЛевковскийА. Е.LevkovskiyA. E.

управляющий госпиталем «Фригия», координатор научного клинико-диагностического центра эпидемиологии и микробиологии,

Конакри

Conakry

Andrey.Levkovskiy@rusal.comДетский научно-клинический центр инфекционных болезнейРоссияPediatric Research and Clinical Center for Infectious DiseasesRussian FederationВоенно-медицинская академия им. С.М. КироваРоссияMilitary Medical Academy named after S.M. KirovRussian FederationМедицинская служба АО «Компания Бокситов Киндия» ОК «РУСАЛ»ГвинеяMedical serves of Compagnie des Bauxites de Kindia (СВК of UC Rusal)GuineaГоспиталь «Фригия»Гвинея«Phrygia» hospitalGuinea2018041020181032329Copyright © Усков А.Н., Соловьев А.И., Кравцов В.Ю., Гудков Р.В., Коломоец Е.В., Левковский А.Е., 20182018Усков А.Н., Соловьев А.И., Кравцов В.Ю., Гудков Р.В., Коломоец Е.В., Левковский А.Е.Uskov A.N., Soloviev A.I., Kravtsov V.Y., Gudkov R.V., Kolomoets E.V., Levkovskiy A.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/753

Представлен обобщенный анализ данных о молекулярно-генетических механизмах реализации патогенного действия возбудителей тропической малярии и их вирулентности. Определены современные тенденции научных исследований в этой области. Показано, что основной механизм патогенного действия P. falciparum связан с изменением свойств пораженных эритроцитов за счет формирования на их поверхности малярийных бугорков («knobs structure», «knobs»), на верхушке которых находятся особые структуры «ручки», образованные паразитарным белком PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1). Этот протеин выполняет роль основного фактора вирулентности P. falciparum. Комплекс PfEMP1 имеет сложную полиморфную структуру. Его отдельные области обладают способностью избирательно связываться с основными клеточными рецепторами, что приводит к адгезии пораженных эритроцитов на поверхности эндотелия, тромбозу капилляров и развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Отдельные компоненты главного фактора вирулентности обладают избирательной тропностью к различным тканям и органам. От структуры комплекса PfEMP1 и других факторов зависит тяжесть клинического течения малярийной инфекции. Состав полипептида PfEMP1 определяется комплексом генов (var-комплекс). В настоящее время выявлено около 60 различных вариантов var-комплекса, кодирующих различные нуклеотидные последовательности главного фактора вирулентности Pl. falciparum. Регуляция экспрессии генов, входящих в состав varкомплекса, осуществляется на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом уровне, а также за счет эпигенетических механизмов. Современные научные исследования в этой области направлены на изучение полиморфизма генов главного фактора вирулентности P. falciparum, выявление механизмов их дифференцированной экспрессии. Основные усилия сосредоточены на поиске молекулярно-генетических маркеров малярийной инфекции с целью разработки методов генодиагностики, а также создания эффективной противомалярийной вакцины.

There is introduced the analysis of molecular-genetic mechanisms of tropical malaria pathogenesis and P. falciparum virulence. It is shown, that pathogenesis of tropical malaria is associated with the properties of red blood cells membrane surface (RBCs or erythrocytes) that are infected by P. falciparum. There are «knobs structures» on membrane surface infected RBCs. Knobs structures contains a complex of P. falciparum proteins – PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1). PfEMP1 is associated with virulence of P. falciparum. Complex PfEMP1 has difficult polymorphous structure. Domains of PfEMP1 are able to associate with different cell receptors. Virulence`s individual components of the main factor are selectively sensitive to different tissues and organs. The severity of the clinical malaria infection course depends on the complex structure PfEMP1 of malaria parasites. Composition of polypeptide PfEMP1 is determined by var-complex. Nowadays there are 60 variants of var-complex. Regulation of gene expression, forming part of the var-complex, is carried out on a molecular-genetic level, cellular level, tissue level. Modern research in this area are aimed to explore genes polymorphism of the virulence`s main factor, to identify mechanism of its differential expression. Search of molecular – genetic markers is relevant to develop methods of gene diagnostic and malaria vaccine.

малярияP. falciparumгеноммолекулярно-генетическая диагностикапатогенезосновной фактор вирулентностиPfEMP1malariaP. falciparumPfEMP1molecular and genetic diagnosticsgenomevirulencepathogenesisReferencesБаранова, А.М. Малярия: диагностика, лечение и профилактика / А.М. Баранова // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. – 2014. – № 1. – С. 39–44.Baranova, A.M. Malyariya: diagnostika, lechenie i profilaktika / A.M. Baranova // Infekcionny`e bolezni: Novosti. Mneniya. Obuchenie. – 2014,№1. – S.39-44.Бронштейн, А.М. От колониальной и военной медицины к медицине тропической: дорога временных поражений и знаменитых побед / А.М. Бронштейн, Н.А. Малышев, Ю.В. Лобзин // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2015. – № 2. – С. 43–48.Bronshtejn, A.M. Ot kolonial`noj i voennoj mediciny` k medicine tropicheskoj: doroga vremenny`x porazhenij i znamenity`x pobed / A.M. Bronshtejn, N.A. Maly`shev, Yu.V. Lobzin // E`pidemiologiya i infekcionny`e bolezni. – 2015,№ 2. – S.43-48.Кондрашин, А.В. Тенденции в борьбе с малярией в мире / А.В. Кондрашин [и др.] // Мед. паразитол. – 2011. – № 4. – С. 3–7.Kondrashin, A. V. Tendencii v bor`be s malyariej v mire / A. V. Kondrashin, A.M. Baranova, L.F. Morozova, E.N Stepanova. // Med. parazitol. – 2011,№ 4. – S. 3-7.Лысенко, А.Я. Маляриология / А.Я. Лысенко, А.В. Кондрашин, М.Н. Ежов. – Копенгаген: ВОЗ, 2003. – 510 с.Ly`senko, A.Ya. Malyariologiya / A.Ya. Ly`senko, A.V. Kondrashin, M.N. Ezhov / VOZ. – Kopengagen: 2003. – 510 s.Морозов, Е.Н. Перспективы применения методов молекулярной паразитологии в мониторинге за социально значимыми паразитозами: автореф. дис. …д-ра биол. наук / Е.Н. Морозов. – М.: Первый МГМУ, 2018. –31 с.Morozov, E.N. Perspektivy` primeneniya metodov molekulyarnoj parazitologii v monitoringe za social`no znachimy`mi parazitozami: avtoref. dis. …d-ra biol. nauk / E.N. Morozov. – M.: Pervy`j MGMU, 2018. –31 s.Сергиев, В.П. Модуляция вирулентности Plasmodium falciparum как фактор саморегуляции паразитарной системы малярии / В.П. Сергиев, Т.П. Сабгайда, А.В. Кондрашин // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. – 2000. – № 2. – С. 47–53.Sergiev, V.P. Modulyaciya virulentnosti Plasmodium falciparum kak faktor samoregulyacii parazitarnoj sistemy` malyarii / V.P. Sergiev, T.P. Sabgajda, A.V. Kondrashin // Medicinskaya parazitologiya i parazitarny`e bolezni. – 2000,№ 2. – S.47-53.World malaria report 2017 / WHO, Geneva. – 2017. – 196 pр.World malaria report 2017 / WHO, Geneva. – 2017. – 196 pр.Rowe, J.A. Adhesion of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes to human cells: molecular mechanisms and therapeutic implications / J.A. Rowe // Expert Reviews in Molecular Medicine. – 2009. –Vol.11. – P.1-29.Rowe, J.A. Adhesion of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes to human cells: molecular mechanisms and therapeutic implications / J.A Rowe // Expert Reviews in Molecular Medicine. – 2009. –Vol.11. – P.1-29.David, P.H. Parasite sequestration in Plasmodium falciparum malaria: spleen and antibody modulation of cytoadherence of infected erythrocytes / P. H. David [at al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1983. – Vol. 80,№ 16. – P. 5075-5079.David, P.H. Parasite sequestration in Plasmodium falciparum malaria: spleen and antibody modulation of cytoadherence of infected erythrocytes / P. H. David [at al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1983. – Vol. 80,№ 16. – P. 5075-5079.Warimwe, G.M. Serological Conservation of ParasiteInfected Erythrocytes Predicts Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 Gene Expression but Not Severity of Childhood Malaria / G.M. Warimwe [at al.] // Infection and Immunity. – 2016. – Vol.84,№5. – P. 1331-1335.Warimwe, G.M. Serological Conservation of ParasiteInfected Erythrocytes Predicts Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 Gene Expression but Not Severity of Childhood Malaria / G.M. Warimwe [at al.] // Infection and Immunity. – 2016. – Vol.84,№5. – P. 1331-1335.Baruch, D.I. Cloning the P.falciparum gene encoding PfEMP1, a malarial variant antigen and adherence receptor on the surface of parasitized human erythrocytes / D.I. Baruch [at al.] // Cell. – 1995. – Vol.82,№1. – P.77–87.Baruch, D.I. Cloning the P.falciparum gene encoding PfEMP1, a malarial variant antigen and adherence receptor on the surface of parasitized human erythrocytes / D.I. Baruch [at al.] // Cell. – 1995. – Vol.82,№1. – P.77–87.Smith, J.D. Switches in expression of Plasmodium falciparum var genes correlate with changes in antigenic and cytoadherent phenotypes of infected erythrocytes / J.D. Smith [at al.] // Cell. – 1995. – Vol.82,№1. – P.101–110.Smith, J.D. Switches in expression of Plasmodium falciparum var genes correlate with changes in antigenic and cytoadherent phenotypes of infected erythrocytes / J.D. Smith [at al.] // Cell. – 1995. – Vol.82,№1. – P.101–110.Kirchner, S. Recent advances in malaria genomics and epigenomics / S. Kirchner [at al.] // Genome Med. – 2016. – Vol.8,№1. – P.1-17.Kirchner, S. Recent advances in malaria genomics and epigenomics / S. Kirchner [at al.] // Genome Med. – 2016. – Vol.8,№1. – P.1-17.Bechtsi, D.P. Genomics and epigenetics of sexual commitment in Plasmodium / D.P.Bechtsi, A.P.Waters // International Journal for Parasitology. – 2017. – Vol. 47. – P. 425- 434.Bechtsi, D.P. Genomics and epigenetics of sexual commitment in Plasmodium / D.P.Bechtsi, A.P.Waters // International Journal for Parasitology. – 2017. – Vol. 47. – P. 425- 434.Pasternak, N.D. PfEMP1: An antigen that plays a key role in the pathogenicity and immune evasion of the malaria parasite Plasmodium falciparum / N.D. Pasternak, R. Dzikowski // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. – 2009. – Vol.41,№7. – P.1463–1466.Pasternak, N.D. PfEMP1: An antigen that plays a key role in the pathogenicity and immune evasion of the malaria parasite Plasmodium falciparum / N.D. Pasternak, R. Dzikowski // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. – 2009. – Vol.41,№7. – P.1463–1466.Smith, J.D. Classification of adhesive domains in the Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 family / J.D. Smith [at al.] // Molecular and Biochemical Parasitology. – 2000. – Vol.110,№2. – P.293–310.Smith, J.D. Classification of adhesive domains in the Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 family / J.D. Smith [at al.] // Molecular and Biochemical Parasitology. – 2000. – Vol.110,№2. – P.293–310.Rug, M. The role of KAHRP domains in knob formation and cytoadherence of P.falciparum-infected human erythrocytes / M. Rug [at al.] // Blood. – 2006. – Vol.108,№1. – P.370–378.Rug, M. The role of KAHRP domains in knob formation and cytoadherence of P.falciparum-infected human erythrocytes / M. Rug [at al.] // Blood. – 2006. – Vol.108,№1. – P.370–378.Senczuk, A. M. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 functions as a ligand for P-selectin / A.M. Senczuk [at al.] / Blood. – 2001. – Vol.98,№10. – P.3132–3135.Senczuk, A. M. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 functions as a ligand for P-selectin / A.M. Senczuk [at al.] / Blood. – 2001. – Vol.98,№10. – P.3132– 3135.Turner, L. Severe malaria is associated with parasite binding to endothelial protein C receptor / L. Turner [at al.] // Nature. – 2013. – Vol.498,№7455. – P.502–505.Turner, L. Severe malaria is associated with parasite binding to endothelial protein C receptor / L. Turner [at al.] // Nature. – 2013. – Vol.498,№7455. – P.502–505.Angeletti, D. Binding of subdomains 1/2 of PfEMP1- DBL1α to heparan sulfate or heparin mediates Plasmodium falciparum resetting / D. Angeletti [at al.] // PLoS One. – 2015. – Vol.10,№3. – P.1-15.Angeletti, D. Binding of subdomains 1/2 of PfEMP1- DBL1α to heparan sulfate or heparin mediates Plasmodium falciparum resetting / D. Angeletti [at al.] // PLoS One. – 2015. – Vol.10,№3. – P.1-15.Smith, J.D. Identification of a Plasmodium falciparum intercellular adhesion molecule-1 binding domain: A parasite adhesion trait implicated in cerebral malaria / J. D. Smith [at al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2000. – Vol.97,№4. – P.1766–1771.Smith, J.D. Identification of a Plasmodium falciparum intercellular adhesion molecule-1 binding domain: A parasite adhesion trait implicated in cerebral malaria / J. D. Smith [at al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2000. – Vol.97,№4. – P.1766–1771.Kraemer, S.M. A family affair: var genes, PfEMP1 binding, and malaria disease / S.M. Kraemer, J.D Smith // Current Opinion in Microbiology. – 2006 – Vol.9,№4. – P.374–380.Kraemer, S.M. A family affair: var genes, PfEMP1 binding, and malaria disease / S.M. Kraemer, J.D Smith // Current Opinion in Microbiology. – 2006 – Vol.9,№4. – P.374–380.Helms, G. Modeling cytoadhesion of Plasmodium falciparum infected erythrocytes and leukocytes – common principles and distinctive features / G. Helms [at al.] // FEBS Letters. – 2016. – Vol.590. – P. 1955–1971.Helms, G. Modeling cytoadhesion of Plasmodium falciparum infected erythrocytes and leukocytes — common principles and distinctive features / G. Helms [at al.] // FEBS Letters. – 2016. – Vol.590. –P. 1955–1971.Lalchhandama, K. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 / K. Lalchhandama // WikiJournal of Medicine. – 2017. – Vol.4,№1. – P.1-8.Lalchhandama, K. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 / K. Lalchhandama // WikiJournal of Medicine. – 2017. – Vol.4,№1. – P.1-8.Michal, F. Designing a VAR2CSA-based vaccine to prevent placental malaria / F.Michal, E.D.Patrick // Vaccine. – 2015. -Vol.33,№1. – P.7483-7488.Michal, F. Designing a VAR2CSA-based vaccine to prevent placental malaria / F.Michal, E.D.Patrick // Vaccine. – 2015. -Vol.33,№1. – P.7483-7488.Clinton, K.Y. Structural conservation despite huge sequence diversity allows EPCR binding by the PfEMP1 family implicated in severe childhood malaria / K.Y. Clinton [at al.] // Cell Host Microbe. – 2015. – Vol.17,№ 1. – P.118–129.Clinton, K.Y. Structural conservation despite huge sequence diversity allows EPCR binding by the PfEMP1 family implicated in severe childhood malaria / K.Y. Clinton [at al.] // Cell Host Microbe. – 2015. – Vol.17,№ 1. – P.118–129.Bechtsi, D.P. Genomics and epigenetics of sexual commitment in Plasmodium / D.P. Bechtsi, A.P. Waters // International Journal for Parasitology. – 2017. – Vol.47. – P. 425–434.Bechtsi, D.P. Genomics and epigenetics of sexual commitment in Plasmodium / D.P. Bechtsi, A.P. Waters // International Journal for Parasitology. – 2017. – Vol.47. – P. 425– 434.Chen, D.S. A Molecular Epidemiological Study of var Gene Diversity to Characterize the Reservoir of Plasmodium falciparum in Humans in Africa / D.S. Chen [at al.] // PLoS ONE. – 2011. – Vol.6. – P.1-12.Chen, D.S. A Molecular Epidemiological Study of var Gene Diversity to Characterize the Reservoir of Plasmodium falciparum in Humans in Africa / D.S. Chen [at al.] // PLoS ONE. – 2011. – Vol.6. – P.1-12.Mundwiler-Pachlatkoa, E. Maurer’s clefts, the enigma of Plasmodium falciparum / E. Mundwiler-Pachlatkoa, H.-P. Beck // PNAS. – 2013 – Vol. 110,№50. – P.19987–19994.Mundwiler-Pachlatkoa, E. Maurer’s clefts, the enigma of Plasmodium falciparum / E. Mundwiler-Pachlatkoa, H.-P. Beck // PNAS. – 2013 – Vol. 110,№50. – P.19987–19994.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.