jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2017-9-4-59-68jofin-657Research ArticleОригинальные исследованияOriginal ResearchЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КОМБИНАЦИИ РИБАВИРИНА И ПЕГИЛИРОВАННОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2А У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С: РЕЗУЛЬТАТЫ ДВУХ МУЛЬТИЦЕНТРОВЫХ, ПРОСПЕКТИВНЫХ, ОТКРЫТЫХ, НЕСРАВНИТЕЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙEFFICACY AND SAFETY OF THE COMBINATION OF RIBAVIRIN AND PEGYLATED INTERFERON ALFA-2A IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C: THE RESULTS OF TWO MULTICENTER, PROSPECTIVE, OPEN, NON-COMPARATIVE CLINICAL TRIALSЖдановК. В.ZhdanovK. V.

Жданов Константин Валерьевич – начальник кафедры и клиники инфекционных болезней,  доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН.

Санкт-Петербург.

Saint-Petersburg.

zhdanovkv@rambler.ruБакулинИ. Г.BakulinI. G.

Бакулин Игорь Геннадьевич – заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии,  доктор медицинских наук, профессор.

 

Saint-Petersburg.

igbakulin@yandex.ruГусевД. А.GusevD. A.

Гусев Денис Александрович – главный врач,  доктор медицинских наук, профессор.

Санкт-Петербург.

Saint-Petersburg.

gusevden-70@mail.ruМорозовВ. Г.MorozovV. G.

Морозов Вячеслав Геннадьевич – директор, доктор медицинских наук, профессор.

Самара.

Samara.

viacheslavmorozov@yandex.ruКозловК. В.KozlovK. V.

Козлов Константин Вадимович – доцент кафедры инфекционных болезней,  доктор медицинских наук.

Санкт-Петербург.

Saint-Petersburg.

kosttiak@mail.ruВоенно-медицинская акакдемия им. С.М. Кирова.РоссияMilitary Medical Academy named after S.M. Kirov.Russian FederationСеверо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова.РоссияNorth-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov.Russian FederationЦентр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями.РоссияCenter for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases.Russian FederationМедицинская компания «Гепатолог».РоссияLimited Liability Medical company «Hepatologist».Russian Federation201709012018945968Copyright © Жданов К.В., Бакулин И.Г., Гусев Д.А., Морозов В.Г., Козлов К.В., 20182018Жданов К.В., Бакулин И.Г., Гусев Д.А., Морозов В.Г., Козлов К.В.Zhdanov K.V., Bakulin I.G., Gusev D.A., Morozov V.G., Kozlov K.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/657Цель

Цель: оценить эффективность, безопасность и переносимость применения рибавирина в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2а (ПЭГ-ИФН α-2a) у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), включая пациентов с компенсированным циррозом печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС.

Материалы и методы

Материалы и методы: проведено 2 открытых проспективных многоцентровых несравнительных клинических исследования ML16709 NCT00922779 и ML27851 «Standart» (NCT01609049) (спонсор F.HoffmannLa Roche Ltd.). В исследования включено 6661 и 1496 пациентов с ХГС соответственно. Всем назначали комбинированную терапию: рибавирин и ПЭГИФН α-2a. Длительность терапии для пациентов с генотипом 1 HCV составляла не менее 12 и до 48 недель, для пациентов с генотипами 2 и 3 HCV – не менее 12 и не более 24 недель. Анализ эффективности включал определение частоты достижения быстрого вирусологического ответа (БВО), раннего вирусологического ответа (РВО), вирусологического ответа на момент окончания терапии и устойчивого вирусологического ответа (УВО). Конечные точки безопасности исследуемой терапии оценивались на основании данных о регистрации всех нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ), результатов клинико-лабораторных исследований.

Результаты

Результаты: частота УВО через 24 недели после завершения терапии в подгруппе пациентов с генотипом 1 HCV составила 43,4% в исследовании ML16709 и 72,0% в исследовании ML27851; в подгруппе пациентов с генотипами 2 и 3 HCV – 58,9% и 89,3% пациентов соответственно. Доля пациентов с БВО в исследовании ML27851 составила 46,8% у пациентов с генотипом 1 HCV и 86,0% у пациентов с отличным от 1-го генотипом HCV. Доля лиц с РВО в подгруппе пациентов с генотипом 1 HCV составляла 37,4% в исследовании ML16709 и 90,1% в исследовании ML27851; в подгруппе пациентов с генотипами 2 и 3 HCV – 79,7% и 97,4% соответственно. Доля пациентов с вирусологическим ответом на момент окончания терапии составила 44,6% в исследовании ML16709 и 86,7% в исследовании ML27851; в подгруппе пациентов с генотипами 2 и 3 – 73,8% и 97,6% соответственно. В исследовании ML16709 было зарегистрировано 5887 НЯ, в том числе 5812 (99%) несерьезных НЯ и 75 СНЯ. В исследовании ML27851 у 822 (54,95%) пациентов произошло 2557 несерьезных НЯ. У 39 пациентов (2,6%) было зарегистрировано 49 СНЯ.

Заключение

Заключение: результаты исследований ML16709 и ML27851 подтверждают эффективность и безопасность двойной комбинации рибавирина и ПЭГИФН α-2a при терапии ХГС. Профиль зарегистрированных нежелательных явлений является характерным для комбинации пегилированных интерферонов и рибавирина.

Aim. Study of efficacy and safety of ribavirin in combination to pegylated interferon α-2a (PegIFN- α-2a) within combined mode of treatment of patients with chronic hepatitis C (CHC) including patients with compensated cirrhosis and and HIV coinfection were conducted. Material and methods. Two open prospective multicenter, non-comparative clinical trials ML16709 NCT00922779 and ML27851 «Standart» (NCT01609049) were conducted. 6661 and 1496 patients with CHC were included accordingly. All were administrated combined therapy: ribavirin and PegIFN- α-2a. Patients with HCV genotype 1 received prescribing treatment for at least 12 but not more than 48 weeks, patients with HCV genotypes 2 and 3 – for at least 12 but not more than 24 weeks. The efficacy analysis included determining the frequency of achieving a rapid virologic response (BVO), an early virologic response (RVO), a virologic response at the end of therapy, and a sustained virologic response (SVR). The safety endpoints were assessed on data of all adverse events (AEs), serious adverse events (SNP), and clinical laboratory findings. Results. At 24 weeks SVR frequency was 43.4% in the subgroup of patients with HCV genotype 1 in the ML16709 study and 72,0% in the ML27851 study; 58,9% and 89,3% in the subgroup of patients with HCV genotypes 2 and 3 accordingly. In the ML27851 study proportion of patients with BVO was 46,8% in patients with HCV genotype 1 and 86,0% in patients with a different HCV genotype. RVO frequency was 37,4% in the subgroup of patients with HCV genotype 1 in the ML16709 study and 90,1% in the ML27851 study; 79,7% and 97,4% in a subgroup of patients with HCV genotypes 2 and 3 accordingly. The proportion of patients with virologic response at the end of therapy was 44,6% in the ML16709 study and 86.7% in the ML27851 study; in a subgroup of patients with genotypes 2 and 3, 73.8% and 97.6%, accordingly. In the ML16709 study 5887 AEs were registered, including 5812 (99%) of non-serious AEs and 75 serious AEs. In the ML27851 study 2557 non-serious AEs occurred in 822 (54.95%) patients. 49 serious AEs were registered in 39 patients (2.6%). Conclusion. The results of studies ML16709 and ML27851 confirm the efficacy and safety of treatment with ribavirin plus peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. The registered AEs profile is representative of pegylated interferons and ribavirin combination.

хронический гепатит СВИЧинфекцияциррозпегилированный интерферон альфа2арибавиринchronic hepatitis CHIV infectioncirrhosispegylated interferon alfa-2aribavirinReferencesMohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence // Hepatology. – 2013. – Vol. 57(4) – P. 1333-1342.Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence // Hepatology. – 2013. – Vol. 57(4) – P. 1333-1342.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // Journal of Hepatology. – 2015. – Vol. 63. – P. 199-236.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // Journal of Hepatology. – 2015. – Vol. 63. – P. 199236.Богословская, Е.В. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С в максимально ранние сроки / Е.В. Богословская [и др.] // РЖГГК. – 2007. – № 2. – С. 35–39.Bogoslovskaya E.V., Shipulin G.A., Rodionova E.N., Lapshin A.V., Maevskaya M.V. Otsenka effektivnosti protivovirusnoy terapii hronicheskogo gepatita С v maksimalno rannie sroki // RZhGGK. – 2007. – №2. – S. 35-39.Бивол, С. Гепатит С в России: эпидемия бездействия. – Издание в рамках проекта «Доступность лечения гепатита С в России: оценка ситуации и выработка рекомендаций для дальнейших действий», финансируемого Фондами «Открытое общество» / С. Бивол, А. Саранг. – http://www. domjour.ru/sites/default/files/Gepatit-otchet-FAR-2013.pdf.Ofitsialnaya statistika VICh, SPIDa v Rossii (svezhie dannyie). – Statistika. – 2016 – (https://spid-vich-zppp.ru/ statistika/ofitsialnaya-statistika-vich-spid-rf-2016.html).Официальная статистика ВИЧ, СПИДа в России (свежие данные). – Статистика. – https://spid-vich-zppp.ru/statistika/ofitsialnaya-statistika-vich-spid-rf-2016.html.Stela Bivol, Anya Sarang. Gepatit S v Rossii: epidemiya bezdeystviya. – Izdanie v ramkah proekta «Dostupnost lecheniya gepatita S v Rossii: otsenka situatsii i vyirabotka rekomendatsiy dlya dalneyshih deystviy», finansiruemogo Fondami «Otkryitoe obschestvo» – 2013.Мурыванова, Н.Н. Социальные проблемы ВИЧинфекции регионального уровня / Н.Н. Мурыванова // Фундаментальные и прикладные исследования в современном мире. Материалы IV Международной научно-практической конференции. – 2013. – С. 184–191.Muryivanova N.N. Sotsialnyie problemyi VICh-infektsii regionalnogo urovnya // Fundamentalnyie i prikladnyie issledovaniya v sovremennom mire. Materialyi IV Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii. – 2013. – S. 184-191.Белозеров, Е.С. ВИЧ-инфекция : руководство для врачей / Е.С. Белозеров. – СПб.: ИнформМед., 2012. – 171 с.Belozerov E.S. VICh-infektsiya: Rukovodstvo dlya vrachey. – SPb.: InformMed., 2012. – 171 s.Ющук, Н.Д. Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном α-2а и рибавирином у больных с ВИЧ-инфекцией и больных с моноинфекцией HCV / Н.Д. Ющук [и др.] // РЖГГК. – 2009. – № 1. – С. 35–42.Yuschuk N.D., Maksimov, L.M. Ivanova S.L., Klimova E.A., Znoyko O.O., Kravchenko A.V. Kombinirovannaya terapiya hronicheskogo gepatita С pegilirovannyim interferonom.Ascione, M. de Luca, M. T. Tartaglione, F. Lampasi, G. G. di Costanzo, A. G. Lanza, F. P. Picciotto, G. Marino-Marsilia, L. Fontanella, G. Leandro. Комбинация пэгинтерферона альфа-2a и рибавирина более эффективна для лечения хронического вирусного гепатита C, чем комбинация пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина // Гастроэнтерология. – 2014. – № 1 (51). – С. 69–77.Ascione, M. de Luca, M. T. Tartaglione, F. Lampasi, G. G. di Costanzo, A. G. Lanza, F. P. Picciotto, G. Marino-Marsilia, L. Fontanella, G. Leandro. Kombinatsiya peginterferona alfa2a i ribavirina bolee effektivna dlya lecheniya hronicheskogo virusnogo gepatita C, chem kombinatsiya peginterferona alfa2b i ribavirina // Gastroenterologiya. – 2014. – №1(51). – S. 69-77.Саркисянц, Н.К. Опыт прогнозирования побочных эффектов лечения хронического вирусного гепатита С пэгинтерфероном α-2а с рибавирином / Н.К. Саркисянц, Э.Г. Григорян // Клиническая медицина. – 2013. – № 5. – С. 46–49.Sarkisyants N.K., Grigoryan E.G. Opyit prognozirovaniya pobochnyih effektov lecheniya hronicheskogo virusnogo gepatita С peginterferonom α-2а s ribavirinom // Klinicheskaya meditsina. – 2013. – №5. – S. 46-49.Sherman M, Yoshida EM, Deschenes M, Krajden M, Bain VG, Peltekian K, Anderson F, Kaita K, Simonyi S, Balshaw R, Lee SS. Peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in chronic hepatitis C patients who failed previous interferon therapy // Gut. – 2006. – Vol. 55. – P. 1631-1638.Sherman M, Yoshida EM, Deschenes M, Krajden M, Bain VG, Peltekian K, Anderson F, Kaita K, Simonyi S, Balshaw R, Lee SS. Peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in chronic hepatitis C patients who failed previous interferon therapy // Gut. – 2006. – Vol. 55. – P. 1631-1638.Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update // Hepatology. – 2009. – Vol. 49/ – P. 1335-1374.Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update // Hepatology. – 2009. – Vol. 49/ – P. 1335-1374.Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol.358. – P. 958-965.Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol.358. – P. 958-965. 14. Mc Hutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1485-1492.Mc Hutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1485-1492.Sporea I., Danila M., Sirli R. et al. Comparative study concerning the efficacy of Peg-IFN alpha-2a versus Peg-IFN alpha-2b on the early virological response (EVR) in patients with chronic viral C hepatitis // J. Gastrointest. Liver Dis. – 2006. – Vol.15. – P. 125-130.Sporea I., Danila M., Sirli R. et al. Comparative study concerning the efficacy of Peg-IFN alpha-2a versus Peg-IFN alpha-2b on the early virological response (EVR) in patients with chronic viral C hepatitis // J. Gastrointest. Liver Dis. – 2006. – Vol.15. – P. 125-130.Yenice N., Mehtap O., Gumrah M. et al. The efficacy of pegylated interferon alpha 2a or 2b plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Turk. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 17. – P. 94-98.Yenice N., Mehtap O., Gumrah M. et al. The efficacy of pegylated interferon alpha 2a or 2b plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Turk. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 17. – P. 94-98.Pockros PJ. An urgency to identify and treat chronic hepatitis C // Minerva Gastroenterol Dietol. – 2005. Vol. 51. – P. 235-246.Pockros PJ. An urgency to identify and treat chronic hepatitis C // Minerva Gastroenterol Dietol. – 2005. Vol. 51. – P. 235-246.Yuschuk N. D., Klimova E. A., Znoyko O. O., Karetkina G. N. i dr. Protokol diagnostiki i lecheniya bolnyih virusnyimi gepatitami В i С // Rossiyskiy zhurnal gastoenterologii, gepatologii, koloproktologii. – 2010. – №20 (6). – S. 4-60.Ющук, Н.Д. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С / Н.Д. Ющук [и др.] // Российский журнал гастоэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2010. – №20 (6). – С. 4–60.Weksler B. B. Review article: the pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis C virus infection and chronic liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 26 (1). – P. 13-19.Weksler B. B. Review article: the pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis C virus infection and chronic liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 26 (1). – P. 13-19.Huang Y., Li M.-H., Hou M., Xie Y. Peginterferon alfa-2a for the treatment of chronic hepatitis C in the era of direct-acting antivirals // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. – 2017. – Vol. 16 (5). – P. 470-479.Huang Y., Li M.-H., Hou M., Xie Y. Peginterferon alfa-2a for the treatment of chronic hepatitis C in the era of direct-acting antivirals // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. – 2017. – Vol. 16 (5). – P. 470-479.Huang Y., Li M.-H., Hou M., Xie Y. Peginterferon alfa-2a for the treatment of chronic hepatitis C in the era of direct-acting antivirals // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. – 2017. – Vol. 16 (5). – P. 470-479.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.