jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2017-9-3-46-53jofin-632Research ArticleОригинальные исследованияOriginal ResearchОСОБЕННОСТИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ИНТЕРФЕРОНА III ТИПА У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С НА СОПРЕДЕЛЬНЫХ ТЕРРИТОРИЯХ РОССИИ И МОНГОЛИИPECULIARITIES OF THE III TYPE INTERFERON GENES’ POLYMORPHISM IN HCV PATIENTS ON THE CROSS-BORDER REGIONS OF RUSSIA AND MONGOLIAМаловИ. В.MalovI. V.

Иркутск 

Малов Игорь Владимирович – ректор, заведующий кафедрой инфекционных болезней; доктор медицинских наук

igmumalov@gmail.comБааратхууО.BaatarkhuuO.

Улан-Батор 

Баатархуу Оидов – заведующий кафедрой инфекционных болезней

baatarkhuu@mnums.edu.mnОгарковО. Б.OgarkovO. B.

Иркутск 

Огарков Олег Борисович – руководитель лаборатории; доктор медицинских наук

obogarkov@mail.ruСтепаненкоЛ. А.StepanenkoL. A.

Иркутск 

Степаненко Лилия Александровна – старший научный сотрудник научно-исследовательского института биомедицинских технологий; кандидат медицинских наук

steplia@mail.ruНямдаваП.NyamdawaP.

Улан-Батор 

Нямдава Пагбажав – академик ней

nymadawa@gmail.comОюнбилэгЖ.OyunbilegJ.

Улан-Батор 

Оюнбилэг Жанчив – ведущий специалист и консультант по биотехнологиям 

jobileg@gmail.comМаловС. И.MalovS. I.

Иркутск 

Малов Сергей Игоревич – ассистент кафедры инфекционных болезней 

lynx2000@mail.ruСавиловЕ. Д.SavilovE. D.

Иркутск 

Савилов Евгений Дмитриевич – главный научный сотрудник Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека; заведующий кафедрой эпидемиологии и микробиологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук

savilov47@gmail.comАмарсанааЖ.AmarsanaaJ.

Улан-Батор 

Амарсанаа Жараг – лечащий врач 

baatarkhuu99@hotmail.comГантулгаД.GantulgaD.

Улан-Батор 

Гантулга Дугержав – директор, кандидат медицинских наук

dr_gantulga@yahoo.comИркутский государственный медицинский университетРоссияIrkutsk State Medical UniversityRussian FederationМонгольский национальный университет медицинских наукМонголияMongolian National University of Medical SciencesMongoliaНаучный центр проблем здоровья семьи и репродукции человекаРоссияScientific Center of Family Health and Human ReproductionRussian FederationМонгольская академия медицинских наукМонголияMongolian Academy of Medical ScienceMongoliaИнститут общественного здоровьяМонголияPublic Health InstituteMongoliaНаучный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека; Иркутская государственная медицинская академия последипломного образованияРоссияScientific Center of Family Health and Human Reproduction; Irkutsk State Medical Academy of Post-Graduate EducationRussian FederationГепатологический диагностический центр “Happy Veritas”Монголия“Happy Veritas” Liver Diagnostic CenterMongoliaГоспиталь доверия здоровьяМонголияTrust Health HospitalMongolia201712102017934653Copyright © Малов И.В., Бааратхуу О., Огарков О.Б., Степаненко Л.А., Нямдава П., Оюнбилэг Ж., Малов С.И., Савилов Е.Д., Амарсанаа Ж., Гантулга Д., 20172017Малов И.В., Бааратхуу О., Огарков О.Б., Степаненко Л.А., Нямдава П., Оюнбилэг Ж., Малов С.И., Савилов Е.Д., Амарсанаа Ж., Гантулга Д.Malov I.V., Baatarkhuu O., Ogarkov O.B., Stepanenko L.A., Nyamdawa P., Oyunbileg J., Malov S.I., Savilov E.D., Amarsanaa J., Gantulga D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/632Цель исследования

Цель исследования: определить структуру полиморфизма генов интерферона IFNL3/IFNL4 у здоровых лиц и больных вирусным гепатитом С и частоту спонтанного клиренса вируса в этнических группах европеоидов и монголоидов, проживающих в азиатской части России (Иркутская область) и Монголии.

Материалы и методы

Материалы и методы: популяционно-генетические исследования проводились у 669 больных хроническим гепатитом С, в том числе у 567 представителей европеоидной и 102 монголоидной рас. Контрольную группу составили 1520 практически здоровых лиц, доноров крови (800 европеоидов и 720 монголоидов).

 Результаты

 Результаты: обнаружено, что у больных хроническим гепатитом С, представителей европеоидной расы, значимо реже встречались СС-генотип rs12979860, ТТгенотип rs8099917 и ТТ/ТТ-генотип rs368234815, чем в общей популяции здоровых лиц. Вместе с тем, у больных хроническим гепатитом С, представителей монголоидной расы, по сравнению со здоровыми лицами, значимые отличия обнаружены только в отношении ТТ-генотипа rs8099917 гена IFNL3. Спонтанный клиренс вируса значимо чаще (в 1,6 раза) встречался у представителей монголоидной расы, чем у европеоидов.

Заключение

Заключение: спонтанный клиренс вируса после клинически выраженного или латентно перенесенного гепатита С значимо чаще встречается у представителей монголоидной расы, чем у европеоидов, что генетически детерминировано высокой частотой распространенности в популяции монголов СС-генотипа rs12979860, ТТ-генотипа rs8099917 и ТТ/ТТ-генотипа rs368234815 полиморфизмов генов интерферонов III типа.

Aims

Aims: determine the structure of IFNL3/IFNL4 interferon genes’ polymorphism in healthy people and in HCV patients and the frequency of spontaneous viral clearance in ethnic groups of Caucasians and Mongolians, living in the Asian part of Russia (Irkutsk Region) and in Mongolia.

Materials and methods

Materials and methods: population genetic studies were conducted at 669 patients with hepatitis C, including 567 representatives Caucasian and 102 Mongoloid races. The control group consisted of 1520 healthy individuals, blood donors (800 Caucasians and 720 Mongoloids).

Results

Results: it was found that in Caucasians patients with chronic hepatitis C were significantly less common CC genotype rs12979860, TT genotype rs8099917 and TT/TT genotype rs368234815, than in the general population. However, in patients with chronic hepatitis C, the representatives of the Mongoloid race, compared with healthy individuals, significant differences were found only in relation to the TT genotype rs8099917 IFNL3 gene. Spontaneous clearance of the virus was significantly more common in the Mongoloid race than in Caucasians.

Conclusions

Conclusions: the spontaneous viral clearance after clinical evidence or latent suffering hepatitis C was significantly more common in the Mongoloid race than in Caucasians that genetically determined high rate of prevalence in the population of the Mongols CC genotype rs12979860, TT genotype rs8099917 and TT/TT genotype rs368234815 polymorphisms of interferon type III genes.

вирусный гепатит СIFNL3IFNL4спонтанный клиренсмонголоидыевропеоидыhepatitis CIFNL3 proteinhumanIFNL4 proteinhumanEuropean Continental Ancestry GroupAsian Continental Ancestry GroupРФФИ, №16-54-44047 Монг_аReferencesGlobal hepatitis report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017.Global hepatitis report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017.Yu M.L., Chuang W.L. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 24(3): 336-345. doi: 10.1111/j.1440-1746.2009.05789.x.Yu M.L., Chuang W.L. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 24(3): 336-345. doi: 10.1111/j.1440-1746.2009.05789.x.Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., Qi Y., Ge D., O’Huigin C., et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; 461(7265): 798-801. doi: 10.1038/nature08463.Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., Qi Y., Ge D., O’Huigin C., et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; 461(7265): 798-801. doi: 10.1038/nature08463.Ge D., Fellay J., Thompson A.J., Simon J.S., Shianna K.V., Urban T.J., et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; 461(7262): 399-401. doi: 10.1038/nature08309.Ge D., Fellay J., Thompson A.J., Simon J.S., Shianna K.V., Urban T.J., et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; 461(7262): 399-401. doi: 10.1038/nature08309.Tanaka Y., Nishida N., Suqiyama M., Kurosaki M., Matsuura K., Sakomoto N., et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat. Genet. 2009; 41(10): 1105–1109. doi: 10.1038/ng.449.Tanaka Y., Nishida N., Suqiyama M., Kurosaki M., Matsuura K., Sakomoto N., et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat. Genet. 2009; 41(10): 1105–1109. doi: 10.1038/ng.449.De Re V., Gragnani L., Fognani E., Piluso A., Izzo F., Mangia A., et al. Impact of immunogenetic IL28B polymorphism on natural outcome of HCV infection. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 710642. doi: 10.1155/2014/710642.De Re V., Gragnani L., Fognani E., Piluso A., Izzo F., Mangia A., et al. Impact of immunogenetic IL28B polymorphism on natural outcome of HCV infection. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 710642. doi: 10.1155/2014/710642.Hayes C.N., Kobayashi M., Akuta N., Suzuki F., Kumada H., Abe H., et al. HCV substitutions and IL28B polymorphisms on outcome of peg-interferon plus ribavirin combination therapy. Gut. – 2011; 60(2): 261-267. doi: 10.1136/gut.2010.223495Hayes C.N., Kobayashi M., Akuta N., Suzuki F., Kumada H., Abe H., et al. HCV substitutions and IL28B polymorphisms on outcome of peg-interferon plus ribavirin combination therapy. Gut. – 2011; 60(2): 261-267. doi: 10.1136/gut.2010.223495Xu H., Guo L.L., He L.L., Chen Y., Liu K., Lei B.J., Lei X.Z. Association of interleukin 28B polymorphisms with response to pegylated interferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2012; 43(6): 885-859.Xu H., Guo L.L., He L.L., Chen Y., Liu K., Lei B.J., Lei X.Z. Association of interleukin 28B polymorphisms with response to pegylated interferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2012; 43(6): 885-859.Luo Y., Jin C., Ling Z., Mou X., Zhang Q., Xiang C. Association study of IL28B: rs12979860 and rs8099917 polymorphisms with SVR in patients infected with chronic HCV genotype 1 to PEG-INF/RBV therapy using systematic meta-analysis. Gene. 2013; 513(2): 292-296. doi: 10.1016/j. gene.2012.10.030.Luo Y., Jin C., Ling Z., Mou X., Zhang Q., Xiang C. Association study of IL28B: rs12979860 and rs8099917 polymorphisms with SVR in patients infected with chronic HCV genotype 1 to PEG-INF/RBV therapy using systematic meta-analysis. Gene. 2013; 513(2): 292-296. doi: 10.1016/j. gene.2012.10.030.Prokunina-Olsson L., Muchmore B., Tang W., Pfeiffer R.M., Park H., Dickensheets H., et al. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus. Nat. Genet. 2013; 45(2): 164-171. doi: 10.1038/ng.2521.Prokunina-Olsson L., Muchmore B., Tang W., Pfeiffer R.M., Park H., Dickensheets H., et al. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus. Nat. Genet. 2013; 45(2): 164-171. doi: 10.1038/ng.2521.Muchmore B., Tang W., Porter-Gill P., Kohaar I., Liu L., Brand N., et al. Identification and characterization of interferonλ4 (IFN- λ4), a novel class-2 cytokine which impairs clearance of hepatitis C virus (Abstract 182). Cytokine. 2013; 63(3): 286.Muchmore B., Tang W., Porter-Gill P., Kohaar I., Liu L., Brand N., et al. Identification and characterization of interferonλ4 (IFN- λ4), a novel class-2 cytokine which impairs clearance of hepatitis C virus (Abstract 182). Cytokine. 2013; 63(3): 286.O’Brien T.R., Prokunina-Olsson L., Donnelly R.P. IFN-λ4: the paradoxical new member of the interferon lambda family. J. Interferon. Cytokine. Res. 2014; 34(11): 829-838. doi: 10.1089/jir.2013.0136.O’Brien T.R., Prokunina-Olsson L., Donnelly R.P. IFN-λ4: the paradoxical new member of the interferon lambda family. J. Interferon. Cytokine. Res. 2014; 34(11): 829-838. doi: 10.1089/jir.2013.0136.Кручкин, Ю.Н. Современная Монголия : энциклопедический справочник / Ю.Н. Кручкин. – Улан-Батор, 2011. – 1154 c.Kruchkin Yu.N. Sovremennaya Mongoliya. Entsiklopedicheskii spravochnik. Ulan-Bator. 2011. 1154 p. (In Russ).Статистический бюллетень. Итоги всероссийской переписи населения 2010 года по Иркутской области. – Иркутск: Иркутскстат, 2012. – 52 с.Statisticheskii byulleten’. Itogi vserossiiskoi perepisi naseleniya 2010 goda po Irkutskoi oblasti. Irkutsk: Irkutskstat. 2012. 52 p. (In Russ).Гинзбург, В.В. Элементы антропологии для медиков. – Л. : Медгиз, 1963. – 261 с.Ginzburg V. V. Elementy antropologii dlya medikov. Leningrad: Medgiz. 1963. 261 p. (In Russ).Малов, И.В. Популяционный полиморфизм ассоциированных со спонтанным клиренсом вируса гепатита С генов интерферона третьего типа IFNL3 и IFNL4 у представителей европеоидной и монголоидной рас / И.В. Малов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2016. – Т. 161. – № 3. – С. 382-385.Malov I.V., Malov S.I., Savilov E.D., Gantulga D., Stepanenko L.A., Ogarkov O.B. et al. A population-based polymorphism of the type IFNL3 and IFNL4 interferon genes associated with spontaneous HCV clearance in representatives of the Caucasoid and Mongoloid races. Byulleten’ eksperimental’noi biologii i meditsiny. 2016; 161(3): 382-385. (In Russ).Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С: Клинические рекомендации / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д Ющука. – М.: Издательство "ГЭОТАР-Медиа". 2015. 144 c.Rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu vzroslykh bol’nykh gepatitami B i C: Klinicheskie rekomendatsii. / Ed by Ivashkin V.T., Yushchuk N.D. – M.: Izdatel’stvo "GEOTARMedia". 2015. 144 p. (In Russ).European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J. Hepatol. 2015; 63(1): 199-236. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.025.European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J. Hepatol. 2015; 63(1): 199-236. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.025.Савилов, Е.Д. Эпидемиологический анализ: Методы статистической обработки материала / Е. Д. Савилов [и др.]. – Новосибирск: Наука-Центр, 2011. – 156 с.Savilov E.D., Astaf’ev V.A., Zhdanova S.N., Zarudnev E.A. Epidemiologicheskii analiz: Metody statisticheskoi obrabotki materiala. Novosibirsk: Nauka-Tsentr. 2011. 156 p. (In Russ).Певницкий, Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями / Л.А. Певницкий // Вестник АМН СССР. – 1998. – № 7. – С. 48–51.Pevnitsky L.A. Statistical assessment of associations between HLA antigens and diseases. Vestnik AMN SSSR. 1998; 7: 48-51. (In Russ).Козина, А.Н. Возможности персонифицированного подхода к лечению гепатита С на основании разработанных генетических тестов определения варианта полиморфизма гена ИЛ-28В человека / А.Н. Козина [и др.] // Лчащий врач. – 2011. – № 10. – С. 39–43.Kozina A.N., Abramov D.D., Klimova E.A., Pypkina E.V., Dudina K.R., Yuschuk N.D., et al. Opportunities personalized approach to the treatment of hepatitis C on the basis of the developed genetic tests determine the version of the gene polymorphism of IL-28B. Lechashchiy vrach. 2011; 10; 39-43. (In Russ).Kobayashi M., Suzuki F., Akuta N., Sezaki H., Suzuki Y., Hosaka T., et al. Association of two polymorphisms of the IL28B gene with viral factors and treatment response in 1,518 patients infected with hepatitis C virus. J. Gastroenterol. 2012; 47(5): 596-605. doi: 10.1007/s00535-012-0531-1.Kobayashi M., Suzuki F., Akuta N., Sezaki H., Suzuki Y., Hosaka T., et al. Association of two polymorphisms of the IL28B gene with viral factors and treatment response in 1,518 patients infected with hepatitis C virus. J. Gastroenterol. 2012; 47(5): 596-605. doi: 10.1007/s00535-012-0531-1.Xie J.Q., Zhang X.H., Li X.H., Xie D.Y., Xu Q.H. Genetic variation of IL-28B is associated with treatment response of patients with chronic hepatitis C // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2012; 26(4): 298-300.Xie J.Q., Zhang X.H., Li X.H., Xie D.Y., Xu Q.H. Genetic variation of IL-28B is associated with treatment response of patients with chronic hepatitis C // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2012; 26(4): 298-300.Huang C.F., Yeh M.L., Hsieh M.H., Hsieh M.Y., Lin Z.Y., Chen S.C., et al. Clinical utility of host genetic IL-28B variants in hepatitis C virus genotype 1 Asian patients retreated with pegylated interferon plus ribavirin. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 28(9): 1515-1520. doi: 10.1111/jgh.12211.Huang C.F., Yeh M.L., Hsieh M.H., Hsieh M.Y., Lin Z.Y., Chen S.C., et al. Clinical utility of host genetic IL-28B variants in hepatitis C virus genotype 1 Asian patients retreated with pegylated interferon plus ribavirin. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 28(9): 1515-1520. doi: 10.1111/jgh.12211.Smith K.R., Suppiah V., O’Connor K., Berg T., Weltman M., Abate M.L., et al. Identification of improved IL28B SNPs and haplotypes for prediction of drug response in a treatment of hepatitis C using massively parallel sequencing in a cross-section European cohort. Genome Med. 2011; 3(8): 57. doi: 10.1186/gm273.Smith K.R., Suppiah V., O’Connor K., Berg T., Weltman M., Abate M.L., et al. Identification of improved IL28B SNPs and haplotypes for prediction of drug response in a treatment of hepatitis C using massively parallel sequencing in a crosssection European cohort. Genome Med. 2011; 3(8): 57. doi: 10.1186/gm273.Hashimoto Y., Ochi H., Abe H., Hayashida Y., Tsuge M., Mitsui F., et al. Prediction of response to peginterferon-alfa-2b plus ribavirin therapy in Japanese patients infected with hepatitis C virus genotype 1b. J. Med. Virol. 2011; 83(6): 981-988. doi: 10.1002/jmv.22028.Hashimoto Y., Ochi H., Abe H., Hayashida Y., Tsuge M., Mitsui F., et al. Prediction of response to peginterferon-alfa-2b plus ribavirin therapy in Japanese patients infected with hepatitis C virus genotype 1b. J. Med. Virol. 2011; 83(6): 981-988. doi: 10.1002/jmv.22028.Hanuka N., Sikuler E., Toybir D., Mostoslavsky M., Hausman M., Orgel M., et al. Hepatitis C virus infection in renal failure patients in the absence of anti-hepatitis C virus antibodies. J. Viral. Hepat. 2002; 9(2): 141-145.Hanuka N., Sikuler E., Toybir D., Mostoslavsky M., Hausman M., Orgel M., et al. Hepatitis C virus infection in renal failure patients in the absence of anti-hepatitis C virus antibodies. J. Viral. Hepat. 2002; 9(2): 141-145.Баранов, А.В. Взаимосвязь между уровнем РНК HCV и антител к ней при хроническом гепатите C / А.В. Баранов, В.В. Малеев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2009 – № 5. – С. 19–22.Baranov A.V., Maleev V.V. Association between HCV RNA level and HCV antibodies during chronic hepatitis C. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2009; 5: 19-22 (In Russ).Lai M.E., Origa R., Danjou F., Leoni G.B., Vacquer S., Anni F., et al. Natural history of hepatitis C in thalassemia major: a long-term prospective study. Eur. J. Haematol. 2013; 90(6): 501-507. doi: 10.1111/ejh.12086.Lai M.E., Origa R., Danjou F., Leoni G.B., Vacquer S., Anni F., et al. Natural history of hepatitis C in thalassemia major: a long-term prospective study. Eur. J. Haematol. 2013; 90(6): 501-507. doi: 10.1111/ejh.12086.Maor Y., Morali G., Bashari D., Penaranda G., Schapiro J.M., Martinowitz U., Halfon P. Genetic polymorphism of IL28B in hepatitis C-infected haemophilia patients in Israel. Haemophilia. 2013; 19(1): 150-156. doi: 10.1111/j.13652516.2012.02932.x.Maor Y., Morali G., Bashari D., Penaranda G., Schapiro J.M., Martinowitz U., Halfon P. Genetic polymorphism of IL28B in hepatitis C-infected haemophilia patients in Israel. Haemophilia. 2013; 19(1): 150-156. doi: 10.1111/j.13652516.2012.02932.x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.