jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2009-1-1-30-40jofin-326Research ArticleСтатьиArticlesИммунологическая характеристика стадий хронического гепатита С и оценка факторов иммунной системы как прогностических критериев течения заболеванияThe immunologic characteristic of the stages of chronic hepatitis C and an assessment of immune system factors as prognostic criteria of a current diseaseНикитинВ. Ю.NikitinV. Yu.СухинаИ. А.SukhinaI. A.ЦыганВ. Н.TsiganV. N.ГусевД. А.GusevD. A.Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова, Санкт-Петербург, РоссияРоссияMilitary Medical Academy by S.M. KirovRussian Federation200925092014113040Copyright © Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н., Гусев Д.А., 20142014Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н., Гусев Д.А.Nikitin V.Y., Sukhina I.A., Tsigan V.N., Gusev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/326

В настоящей работе представлены данные исследования факторов иммунной системы в периферической крови (ПК) больных хроническим гепатитом С (ХГС) с различной степенью выраженности фиброза. Больные ХГС были разделены на группы по степени фиброза, отражающей стадию заболевания: слабый фиброз Ф1 (n=32), умеренный фиброз Ф2 (n=22), тяжелый фиброз Ф3 (n=19) и цирроз печени Ф4 (n=13). Были изучены следующие субпопуляции Т-лимфоцитов: CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD16+56+, CD3+CD25+, CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+CD25+, CD3+CD8+CD25+, CD3+CD4+HLA-DR+, CD3+CD8+HLA-DR+, CD3+CD95+. Кроме этого, у пациентов определялись субпопуляции В-клеток (CD19+, CD3–CD25+, CD19+CD95+), иммуноглобулины А, М, G, высоко-, средне-, низкомолекулярные циркулирующих иммунных комплексы (ЦИК), цитокины Th1 (IFN-γ), Th2 (IL-4, IL-10) типа, провоспалительные цитокины TNF-α, IL-1-β. Исследования показали, что в ПК больных ХГС с увеличением степени фиброза повышается количество Т-киллеров (CD3+CD16+56+), общее число Т-клеток, экспрессирующих маркер активации HLA-DR (CD3+HLA-DR+), и отмечается тенденция к возрастанию числа активированных цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+CD25+ и CD8+HLA-DR+), что может отражать развитие аутоиммунных реакций в течение заболевания. Данные исследования говорят в пользу повышения активности Т-клеточного звена иммунитета с ростом степени фиброза, постоянной специфической и/или неспецифической стимуляции Т-лимфоцитов и о возможной роли CD3+CD16+56+ и CD3+HLA-DR+ в иммунопатогенезе печени. С увеличением степени фиброза у пациентов с ХГС возрастали уровни IgG, IgA, TNF-α, IL-10, IFN-γ, средне-, низкомолекулярных ЦИК и уменьшалось количество активированных В-лимфоцитов (CD3–CD25+). Данные исследования позволяют сделать вывод о доминировании гуморального иммунного ответа на всех стадиях ХГС, нарушении функций В-клеток и Th1/Th2 дисбалансе. Помимо этого обнаружена прямая корреляция CD95-антигена с активированными CD4+CD25+, CD8+CD25+Т-лимфоцитами и CD3–CD25+ В-клетками. Установленные изменения факторов иммунной системы могут быть использованы в качестве прогностических критериев течения ХГС. 

In the present study factors of immune system in peripheral blood (PB) of patients with chronic hepatitis C (CHС) with the different degree of fibrosis were determined. Patients with CHC have been divided into groups, according to the stages of disease: weak fibrosis F1 (n=32), moderate fibrosis F2 (n=22), heavy fibrosis F3 (n=19) and cirrhosis of liver F4 (n=13). The following subpopulations of T-lymphocytes have been investigated: CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD16+56+, CD3+CD25+, CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+CD25+, CD3+CD8+CD25+, CD3+CD4+HLA-DR+, CD3+CD8+HLA-DR+, CD3+CD95+. Besides, the subpopulations of В-cells (CD19+, CD3CD25+, CD19+CD95+), Ig A, IgM, IgG, highly-, medial-, low-molecular circulating immune complexes (CIC), cytokines Th1 (IFN-γ),Th2 (IL-4, IL-10) types, as well as proinflammatory cytokines TNF-α, IL-1β were defined. This research showed that the patient with the high degree of fibrosis have the increased quantity NKT (CD3+CD16+56+) and total count of activated T-cells HLA-DR (CD3+HLA-DR+) and the tendency for growing percentages of activated cytotoxic T-cells (CD8+CD25+ and CD8+HLA-DR+), which reflects the evolution of autoimmune reactions as the disease continues.These results have shown that in the higher stages of fibrosis the patients with CHC increased activity of T-cells immunity and constant antigen-specific or non-specific stimulation of T-lymphocytes may play a significant role in pathogenesis of CHC.With the increase of the fibrosis degree in patient with CHС, levels of IgA, IgG, medium-, low-molecular CIC, cytokines IFN-γ, IL-10 were increasing and the quantity of activated B-cells (CD3–CD25+) were decreasing. The research shows the domination of the B-cells response while the function of B-lymphocytes are injured and also are observed Th1/Th2 disbalance at all stages of disease. Besides, the direct correlation between CD95-antigen (Fas/APO-1) and activated CD3+CD4+CD25+, CD3+CD8+CD25+, CD3CD25+ subsets of lymphocytes was found. The established changes of the factors of the immune system can be used as the prognostic criteria of CHC. 

факторы иммунной системыхронический гепатит Сфиброзцирроз.factors of immune systemchronic hepatitis CfibrosiscirrhosisReferencesБуеверов А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитов / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – №2. – С.4-10.Буеверов А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитов / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – №2. – С.4-10.Красавцев Е.Л. Уровень некоторых цитокинов и антител к вирусу гепатита С / Е.Л. Красавцев, В.М. Мицура, С.В. Жаворонок и др. // Журн. микробиол. – 2005. – №5. – С.103-105.Красавцев Е.Л. Уровень некоторых цитокинов и антител к вирусу гепатита С / Е.Л. Красавцев, В.М. Мицура, С.В. Жаворонок и др. // Журн. микробиол. – 2005. – №5. – С.103-105.Логинов А.С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А.С. Логинов, Т.Н. Царегородцева, М.М. Зотина // Терапевт. арх. – 2001. – Т.73, №2. – С.17-20.Логинов А.С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А.С. Логинов, Т.Н. Царегородцева, М.М. Зотина // Терапевт. арх. – 2001. – Т.73, №2. – С.17-20.Маммаев С.Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном α. / С.Н. Mаммаев // Мед. иммунология. – 2001. – Т.3, №4. – С 557-562.Маммаев С.Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном α. / С.Н. Mаммаев // Мед. иммунология. – 2001. – Т.3, №4. – С 557-562.Наследникова И.О. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-иммунологические параллели / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова и др. // Клин. мед. – 2005. – №9. – С.40-44.Наследникова И.О. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-иммунологические параллели / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова и др. // Клин. мед. – 2005. – №9. – С.40-44.Приймяги Л.С. Иммунорегуляторные Th1- и Th2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / Л.C. Приймяги, В.Т. Тефанова, Т.Г. Талло и др. // Вопр. вирусол. – 2003. – №4. – С. 37-40.Приймяги Л.С. Иммунорегуляторные Th1- и Th2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / Л.C. Приймяги, В.Т. Тефанова, Т.Г. Талло и др. // Вопр. вирусол. – 2003. – №4. – С. 37-40.Рязанцева Н.В. Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, В.В. Белоконь и др. // Успехи физиологических наук. – 2006. – Т.37, №4. – С.34-44.Рязанцева Н.В. Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, В.В. Белоконь и др. // Успехи физиологических наук. – 2006. – Т.37, №4. – С.34-44.Сенников С.В. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / С.В. Сенников, Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская и др. // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т.2, № 4. – С.10-13.Сенников С.В. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / С.В. Сенников, Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская и др. // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т.2, № 4. – С.10-13.Скляр Л.Ф. Цитокиновый профиль при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр, Н.Д. Никифоров, Е.В. Маркелова и др. // Клин. мед. − 2005. − №10. − С.40-44.Скляр Л.Ф. Цитокиновый профиль при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр, Н.Д. Никифоров, Е.В. Маркелова и др. // Клин. мед. − 2005. − №10. − С.40-44.Собчак Д.М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д.М. Собчак, Э.А. Монакова // Клин. мед. – 2004. – № 4. – С.49-52.Собчак Д.М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д.М. Собчак, Э.А. Монакова // Клин. мед. – 2004. – № 4. – С.49-52.Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. – 1999. – Т.1, №1-2. – С.27-36.Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. – 1999. – Т.1, №1-2. – С.27-36.Царегородцева Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. – М.: Анархасис, 2003. – 96 с.Царегородцева Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. – М.: Анархасис, 2003. – 96 с.Afdhal N.H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal, D. Nunes // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol.99, N6. – P.1160-1174.Afdhal N.H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal, D. Nunes // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol.99, N6. – P.1160-1174.Ahmad A. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc Biol. − 2004. − Vol.76, N4. − P.743-759.Ahmad A. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc Biol. − 2004. − Vol.76, N4. − P.743-759.Alter H.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. Seeff // Semin. Liver Dis. – 2000. – Vol.20, N1. – P.17-35.Alter H.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. Seeff // Semin. Liver Dis. – 2000. – Vol.20, N1. – P.17-35.Cabrera R. An immunomodulatory role for CD4(+) CD25 (+) regulatory T lymphocytes in hepatitis C virus infection / R. Cabrera, Z. Tu, Y. Xu et al. // Hepatology. − 2004. − Vol.40, N5. − P.1062-1071.Cabrera R. An immunomodulatory role for CD4(+) CD25 (+) regulatory T lymphocytes in hepatitis C virus infection / R. Cabrera, Z. Tu, Y. Xu et al. // Hepatology. − 2004. − Vol.40, N5. − P.1062-1071.Chang K.M. Immunopathogenesis of hepatitis virus infection / K.M. Chang // Clin. Liver Dis. – 2003. – Vol.7, N1. – P.89-105.Chang K.M. Immunopathogenesis of hepatitis virus infection / K.M. Chang // Clin. Liver Dis. – 2003. – Vol.7, N1. – P.89-105.Cramp M. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viremia / M. Cramp, P. Catucci, S. Rossol et al. // Gut. – 1999. – Vol.44, N3. – P.424-429.Cramp M. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viremia / M. Cramp, P. Catucci, S. Rossol et al. // Gut. – 1999. – Vol.44, N3. – P.424-429.Day C.L. Broad specificity of virus-Specific CD4+ T-helper-cell responses in resolved hepatitis C virus infection / C.L. Day, G.M. Lauer, G.K. Robbins et al. // J. Virol. – 2002. – Vol.76, N24. – P.12584-12595.Day C.L. Broad specificity of virus-Specific CD4+ T-helper-cell responses in resolved hepatitis C virus infection / C.L. Day, G.M. Lauer, G.K. Robbins et al. // J. Virol. – 2002. – Vol.76, N24. – P.12584-12595.De Lalla C. Production of profibrotic cytokines by invariant NKT cells characterizes cirrhosis progression in chronic viral hepatitis / C. De Lalla, G. Galli, L. Aldrighetti et al. // J. Immunol. – 2004. – Vol.173, N2. – P.1417-1425.De Lalla C. Production of profibrotic cytokines by invariant NKT cells characterizes cirrhosis progression in chronic viral hepatitis / C. De Lalla, G. Galli, L. Aldrighetti et al. // J. Immunol. – 2004. – Vol.173, N2. – P.1417-1425.Kanto T. Immunopathogenesis of C Virus Infection: Multifaceted Strategies Subverting Innate and Adaptive Immunity / T. Kanto, N. Hayashi // Intern. Med. − 2006. − Vol.45, N4. − P.183-191.Kanto T. Immunopathogenesis of C Virus Infection: Multifaceted Strategies Subverting Innate and Adaptive Immunity / T. Kanto, N. Hayashi // Intern. Med. − 2006. − Vol.45, N4. − P.183-191.Kawakami Y. Increased frequency of interferon-gamma-producing peripheral blood CD4+T cells in chronic hepatitis C virus infection / Y. Kawakami, S. Nabeshima, N. Farusyo et al. // Am. J.Gastroenterol. – 2000. – Vol.95, N1. – P.227-232.Kawakami Y. Increased frequency of interferon-gamma-producing peripheral blood CD4+T cells in chronic hepatitis C virus infection / Y. Kawakami, S. Nabeshima, N. Farusyo et al. // Am. J.Gastroenterol. – 2000. – Vol.95, N1. – P.227-232.Liu W.E. Lymphocyte subset and its apoptosis in chronic hepatitis C / W.E. Liu, D.M. Tan, Z. Zhang et al. // Zhonghua Gan Zang. Bing. Za Zhi. – 2000. – N8 – P.269-271.Liu W.E. Lymphocyte subset and its apoptosis in chronic hepatitis C / W.E. Liu, D.M. Tan, Z. Zhang et al. // Zhonghua Gan Zang. Bing. Za Zhi. – 2000. – N8 – P.269-271.Marcellin P. Fibrosis and disease progression in hepatitis C / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // J. Hepatol. – 2002. – Vol.36, Suppl.1. – P.47-56.Marcellin P. Fibrosis and disease progression in hepatitis C / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // J. Hepatol. – 2002. – Vol.36, Suppl.1. – P.47-56.Morita K. Peripheral lymphocyte subsets vary with stage of hepatitis C virus-associated liver disease / K Morita, Y. Fukuda, I. Nakano et al. // Hepatogastroenterology. – 2005. – Vol.52, N66. – P.1803-1808.Morita K. Peripheral lymphocyte subsets vary with stage of hepatitis C virus-associated liver disease / K Morita, Y. Fukuda, I. Nakano et al. // Hepatogastroenterology. – 2005. – Vol.52, N66. – P.1803-1808.Ni J. Accumulation of B lymphocytes with a naive, resting phenotype in a subset of hepatitis C patient / J. Ni, E. Hembrador, A.M.D. Bisceglie et al. // J. Immunol. – 2003. – Vol.170, N6. – C.3429-3439.Ni J. Accumulation of B lymphocytes with a naive, resting phenotype in a subset of hepatitis C patient / J. Ni, E. Hembrador, A.M.D. Bisceglie et al. // J. Immunol. – 2003. – Vol.170, N6. – C.3429-3439.. Ogawa S. Increase in CD95 (Fas/APO-1) –positive CD4+ and CD8+ T cells in peripheral blood derived from patients with autoimmune hepatitis or chronic hepatitis C with autoimmune phenomena / S. Ogawa, K. Sakaguchi, A. Takaki et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – Vol.15, N1. – P.69-75.. Ogawa S. Increase in CD95 (Fas/APO-1) –positive CD4+ and CD8+ T cells in peripheral blood derived from patients with autoimmune hepatitis or chronic hepatitis C with autoimmune phenomena / S. Ogawa, K. Sakaguchi, A. Takaki et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – Vol.15, N1. – P.69-75.Panasiuk A. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis C / A. Panasiuk, D. Prokopowicz, J. Zak et al. // J. Hepatogastroenterol. – 2003. – Vol.50, N49. – P.178-82.Panasiuk A. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis C / A. Panasiuk, D. Prokopowicz, J. Zak et al. // J. Hepatogastroenterol. – 2003. – Vol.50, N49. – P.178-82.Racanelli V. Molecular Characterization of B Cell Clonal Expansions in the Liver of Chronically Hepatitis C Virus-Infected Patients / V. Racanelli, D. Sansonno , C. Piccoli et al. // J. Immunol. – 2001. – Vol.167, N1. – P.21-29.Racanelli V. Molecular Characterization of B Cell Clonal Expansions in the Liver of Chronically Hepatitis C Virus-Infected Patients / V. Racanelli, D. Sansonno , C. Piccoli et al. // J. Immunol. – 2001. – Vol.167, N1. – P.21-29.Schirren C.A. Liver-Derived Hepatitis C Virus (HCV)-Specific CD4+ T Cells Recognize Multiple HCV Epitopes and Produce Interferon Gamma / C.A. Schirren, M.C. Jung, Gerlach J.T. et al. // Hepatology. – 2000. – Vol.32, N3. – P.597-603.Schirren C.A. Liver-Derived Hepatitis C Virus (HCV)-Specific CD4+ T Cells Recognize Multiple HCV Epitopes and Produce Interferon Gamma / C.A. Schirren, M.C. Jung, Gerlach J.T. et al. // Hepatology. – 2000. – Vol.32, N3. – P.597-603.Shibolet O. NKT and CD8 lymphocytes mediate suppression of hepatocellular carcinoma growth via tumor antigen-pulsed dendritic cells / O. Shibolet, R. Alper, L. Zlotogarov et al. // Int J. Cancer. – 2003. – Vol.106, N2. – P.236-243.Shibolet O. NKT and CD8 lymphocytes mediate suppression of hepatocellular carcinoma growth via tumor antigen-pulsed dendritic cells / O. Shibolet, R. Alper, L. Zlotogarov et al. // Int J. Cancer. – 2003. – Vol.106, N2. – P.236-243.Wedemeyer H. Impaired Effector Function of Hepatitis C Virus-Specific CD8+ T Cells in Chronic Hepatitis C Virus Infection / H. Wedemeyer, X.S. He, M. Nascimbeni et al. // J. Immunol. – 2002. – Vol.169, N6. – P.3447-3458.Wedemeyer H. Impaired Effector Function of Hepatitis C Virus-Specific CD8+ T Cells in Chronic Hepatitis C Virus Infection / H. Wedemeyer, X.S. He, M. Nascimbeni et al. // J. Immunol. – 2002. – Vol.169, N6. – P.3447-3458.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.