jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2025-17-3-141-151jofin-1845Research ArticleЭПИДЕМИОЛОГИЯEPIDEMIOLOGYМолекулярно-генетическое разнообразие ВЭБ и ВГЧ6В: влияние на вирусную нагрузку при ко-инфекцииMolecular genetic diversity of EBV and HHV6V: impact on viral load in coinfectionФилатоваЕ. Н.FilatovaE. N.

Филатова Елена Николаевна – ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии, к.б.н.

Нижний Новгород

тел.: 8(831)469-79-46, факс: 8(831)469-79-20

Nizhny Novgorod

el.filatova83@mail.ruСахарновН. А.SakharnovN. A.

Сахарнов Николай Александрович – старший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии, к.б.н.

Нижний Новгород

тел.: 8(831)469-79-46, факс: 8(831)469-79-20

Nizhny Novgorod

sakharnov_n@mail.ruСусловН. А.SuslovN. A.

Суслов Никита Алексеевич – лаборант лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии.

Нижний Новгород

тел.: 8(831)469-79-46, факс: 8(831)469-79-20

Nizhny Novgorod

suslovnikita98gr@gmail.comПопковаМ. И.PopkovaM. I.

Попкова Мария Игоревна – ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и биотехнологии, к.м.н.

Нижний Новгород

тел.: 8(831)469-79-46, факс: 8(831)469-79-20

Nizhny Novgorod

popmarig@mail.ruЗайцеваН. Н.ZaitsevaN. N.

Зайцева Наталья Николаевна – директор, д.м.н., профессор.

Нижний Новгород

тел.: 8(831)469-79-01, факс: 8(831)469-79-20

Nizhny Novgorod

nniiem@yandex.ruУткинО. В.UtkinO. V.

Уткин Олег Владимирович – ведущий научный сотрудник – заведующий лабораторией молекулярной биологии и биотехнологии, к.б.н.

Нижний Новгород

тел.: 8(831)469-79-45, факс: 8(831)469-79-20

Nizhny Novgorod

utkino2004@mail.ruНижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. БлохинойРоссияNizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after academician I.N. BlokhinaRussian Federation202522092025173141151Copyright © Филатова Е.Н., Сахарнов Н.А., Суслов Н.А., Попкова М.И., Зайцева Н.Н., Уткин О.В., 20252025Филатова Е.Н., Сахарнов Н.А., Суслов Н.А., Попкова М.И., Зайцева Н.Н., Уткин О.В.Filatova E.N., Sakharnov N.A., Suslov N.A., Popkova M.I., Zaitseva N.N., Utkin O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/1845Цель

Цель: исследовать молекулярно-генетическое разнообразие вируса Эпштейна – Барр и вируса герпеса человека 6В в аспекте его влияния на содержание ДНК возбудителей у детей при ко-инфицировании.

Материалы и методы

Материалы и методы: обследованы 246 детей с симптомами мононуклеозподобного синдрома и 118 детей-вирусоносителей без клинических признаков заболевания. С помощью иммуноферментного анализа, полимеразной цепной реакции и полимеразной цепной реакции в реальном времени установлен этиологический агент заболевания у детей с мононуклеозподобным синдромом, носительство вируса Эпштейна – Барр и вируса герпеса человека 6В у здоровых детей, определено содержание ДНК вируса Эпштейна – Барр и вируса герпеса человека 6В в лейкоцитах периферической крови. вируса Эпштейна – Барр и вируса герпеса человека 6В осуществляли на основании аминокислотной последовательности фрагмента белка LMP-1 вируса Эпштейна – Барр и нуклеотидной последовательности фрагмента гена U90 вируса герпеса человека 6В.

Результаты

Результаты: вирус Эпштейна – Барр и вирус герпеса человека 6В (манифестная ко-инфекция или здоровое вирусоносительство) обнаружены у 31% детей с мононуклеозподобным синдромом и 34% здоровых детей соответственно. Выявлена циркуляция 4 геновариантов вируса Эпштейна – Барр (B95-8, NC, China-1 и MEDneg) и 4 геновариантов вируса герпеса человека 6В (GV1a, GV2a, GV2b и GV2e) у детей с моноинфекцией, 11 сочетаний геновариантов вирусов при ко-инфицировании. Среди геновариантов вируса Эпштейна – Барр доминировали В95-8 и NC, среди вируса герпеса человека 6В – GV2b и GV2e. У детей с мононуклеозподобным синдромом установлено снижение содержания ДНК вируса Эпштейна – Барр в лейкоцитах крови на 230–276 копий/105 клеток при ко-инфицировании геновариантом ВЭБ/В95-8 и любым из установленных геновариантов ВГЧВ по сравнению с моноинфекцией. При ко-инфицировании геновариантом ВЭБ/В95-8 и геновариантами ВГЧ6В/GV2b или ВГЧ6В/GV2e также наблюдали снижение вирусной нагрузки ВГЧ6В на 1,3 копий/105 клеток. В случаях ВЭБ/В95-8 + ВГЧ6В/GV1a и ВЭБ/В95-8 + ВГЧ6В/GV2e ко-инфекции у детей с мононуклеозподобным синдромом установлена линейно-логарифмическая зависимость между содержанием ДНК вируса герпеса человека 6В и вируса Эпштейна – Барр.

Заключение

Заключение: установлено влияние молекулярно-генетического полиморфизма вируса Эпштейна – Барр и вируса герпеса человека 6В на содержание ДНК вирусов в лейкоцитах крови детей с мононуклеозподобным синдромом при ко-инфекции.

Aim

Aim. The aim of the study was to investigate molecular genetic diversity of Epstein-Barr virus (EBV) and human herpes virus 6B (HHV6B) and its influence on viral load in children of Nizhny Novgorod region during co-infection.

Materials and methods

Materials and methods. 246 children with mononucleosis-like syndrome (MLS) and 118 healthy virus-carriers were examined. Based on serological and PCR studies, etiological agent in children with MLS and EBV and/or HHV6B carriage in healthy children were established, EBV and/or HHV6V DNA content in blood leukocytes was determined. EBV and HHV6B genotyping was performed based upon amino acid sequence of EBV LMP-1 protein fragment and nucleotide sequence of HHV6B U90 gene fragment.

Results

Results. EBV + HHV6B manifest coinfection or healthy carriage was detected in 31% of children with MLS and 34% of healthy children, respectively. Circulation of 4 EBV genovariants (B95-8, NC, China-1, and MEDneg) and 4 HHV6B genovariants (GV1a, GV2a, GV2b, and GV2e) was detected under monoinfection, 11 combinations of virus genovariants – under coinfection. Under monoinfection and coinfection, EBV/B95-8, EBV/NC, HHV6B/GV2b and HHV6B/GV2e genovariats dominated. In children with MLS, EBV DNA content decreased by 230-276 copies/105 cells under EBV/ B95-8 coinfection compared to monoinfection regardless of HHV6B genovariants. Under EBV/B95-8 + HHV6B/GV2b or EBV/B95-8 + HHV6B/GV2e coinfection HHV6B viral load decreased by 1.3 copies/105 cells. Under EBV/B95-8 + HHV6B/GV1a and EBV/B95-8 + HHV6B/GV2e coinfection HHV6B and EBV DNA content interconnected in linear-logarithmic manner.

Conclusion

Conclusion. Molecular genetic polymorphism of EBV and HHV6B influenced on viral DNA content in blood leukocytes of children with MLS during coinfection.

вирус Эпштейна – Баррвирус герпеса человека 6Вко-инфекциямолекулярно-генетический полиморфизмгеновариантвирусная нагрузкаEpstein-Barr virusEBVhuman herpes virus 6BHHV6Bcoinfectionmolecular genetic polymorphismgenovariantviral loadReferencesDamania B., Kenney S.C., Raab-Traub N. Epstein-Barr virus: Biology and clinical disease // Cell. 2022; 185(20): 3652–3670.Damania B., Kenney S.C., Raab-Traub N. Epstein-Barr virus: Biology and clinical disease // Cell. 2022; 185(20): 3652–3670.Leung A.K.-C., Lam J.M.-C., Barankin B et al. Roseola Infantum: An Updated Review // Curr Pediatr Rev. 2024; 20(2): 119–128.Leung A.K.-C., Lam J.M.-C., Barankin B et al. Roseola Infantum: An Updated Review // Curr Pediatr Rev. 2024; 20(2): 119–128.Aimola G., beythien G., Aswad A, Kaufer B.B. Current understanding of human herpesvirus 6 (HHV-6) chromosomal integration //Antiviral Res. 2020; 176: 104720.Aimola G., beythien G., Aswad A, Kaufer B.B. Current understanding of human herpesvirus 6 (HHV-6) chromosomal integration //Antiviral Res. 2020; 176: 104720.Collin V., Flamand L. The importance of telomeres in human herpesvirus-6A/B infections // Med Sci (Paris). 2022; 38(2): 168–176.Collin V., Flamand L. The importance of telomeres in human herpesvirus-6A/B infections // Med Sci (Paris). 2022; 38(2): 168–176.La Frazia S., pauciullo S., Zulian V., Garbuglia A.R. Viral Oncogenesis: Synergistic Role of Genome Integration and Persistence // Viruses. 2024; 16(12): 1965.La Frazia S., pauciullo S., Zulian V., Garbuglia A.R. Viral Oncogenesis: Synergistic Role of Genome Integration and Persistence // Viruses. 2024; 16(12): 1965.Гончарова (Новикова), Е.В. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) в России: инфицированность населения и анализ вариантов гена LMP1 у больных ВЭБ-ассоциированными патологиями и здоровых лиц / Е.В. Гончарова (Новикова), Н.Б. Сенюта, К.В. Смирнова, Л.Н. Щербак и др. // Вопросы Вирусологии. – 2015. – Т. 60, № 2. – С. 11–17.Goncharova E.V., Senyuta N.B., Smirnova K.V., Shcherbak L.N. et al. Epstein-Barr virus (eBV) in Russia: infection of the population and analysis of the LMP1 gene variants in patients with EBV-associated pathologies and healthy individuals // Voprosy virusologii. 2015; 60 (2): 11–17. (In Russian)Мишакина, Н.О. Многоликий и коварный вирус герпеса человека 6А/В: как найти и обезвредить? / Н.О. Мишакина, О.А. Рычкова, Л.В. Ханипова, Д.В. Усенко// Инфекционные болезни. – 2020. – Т. 18, № 3. – С. 190–196.Mishankina O.N., Rychkova O.A., Khanipova L.V., Usenko D.V. Diverse and insidious human herpesvirus 6A/B: how to find and neutralize it? // Infekc. bolezni (Infectious diseases). 2020; 18(3): 190–196. (In Russian).Демина, О.И. Инфекционный мононуклеоз у детей: клинико-лабораторная характеристика в зависимости от этиологии и фазы инфекционного процесса / О.И. Демина, Т.А. Чеботарева, Л.Н. Мазанкова, В.Б. тетова и др. // Инфекционные болезни. – 2020. – Т. 18, № 3. – С. 62–72.Demina O.I., Chebotareva T.A., Mazankova L.N., Tetova V.B. et al. Infectious mononucleosis in children: clinical and laboratory characteristics depending on the disease etiology and phase of infection // Infekc. bolezni (Infectious diseases). 2020; 18(3): 62–72. (In Russian).Лысенкова, М.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности ВГЧ-6А- и ВГЧ-6В-инфекции у детей г. Москвы / М.Ю. Лысенкова, Е.В. Мелехина, Н.В. Каражач, О.А. Свитич и др. // Детские инфекции. – 2019. – Т. 18, № 1. – С. 11–16.Lysenkova M. Yu, Melekhina E.V., Karazhas N.V., Svitich O.A. et al. The clinical and epidemiological features of HHV-6A and HHV-6B infections in children of Moscow // Detskie Infektsii=Children’s Infections. 2019; 18(1):11-16. (In Russian).Мелехина, Е.В. Особенности течения инфекции ВГЧ-6А и ВГЧ-6В у детей, проживающих в московском регионе / Е.В. Мелехина, М.Ю. Лысенкова, О.А. Свитич, А.Д. Музыка и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. – 2018. – № 2. – С. 42–49.Melekhina E.V., Lysenkova M.Yu., Svitich O.A., Muzyka A.D. et al. Features o f HHV-6A and HHV-6B infections in children living in the Moscow Region // Eüpidemiologiü i infekcionnye bolezni. Aktual’nye voprosy. 2018; (2): 42–49. (In Russian).Мелехина, Е.В. Течение инфекции, обусловленной вирусом герпеса человека 6-го типа, у детей с острыми респираторными заболеваниями / Е.В. Мелехина, А.Д. Музыка, М.Ю. Калугина, О.Л. Чугунова и др. // Педиатрия. Журнал Им. Г.н. Сперанского. – 2016. – Т. 95, № 2. – С. 30–37.Melekhina E.V., Muzyka A.D., Kalugina M.Y., Chugunova O.L. et al. Course of infection caused by Herpes virus type 6 in children with acute respiratory diseases // Pediatriay – Zhurnal im G.N. Speranskogo. 2016; 95(2): 30–37. (In Russian).Тян, Н.С. Клинико-лабораторные и вирусологические особенности инфекционного мононуклеоза ВЭБи ВГЧ-6-этиологии у детей / Н.С. Тян, И.В. Бабаченко, О.В. Голева, Е.Д. Орлова и др. // Детские инфекции. – 2023. – Т. 22, № 4(85). – С. 34–38.Tian N.S., Babachenko I.V., Goleva O.V., Orlova E.D. et al. Clinical, laboratory and virological aspects in infectious mononucleosis of EBV- and HHV-6 etiology in children // Detskie Infektsii=Children’s Infections. 2023; 22(4):34-38. (In Russian).Дутлова, Д.В.,Клинико-лабораторные особенности инфекционного мононуклеоза у детей в зависимости от этиологии заболевания / Д.В. Дутлова, О.И. Уразова, А.П. Помогаева // Детские инфекции. – 2016. – Т. 15, № 1. – С. 30–34.Dutlova D.V., Urazova O.I., Pomogaeva A.P. Clinical and laboratory features of infectious mononucleosis in children depending on the etiology of the disease // Detskie Infektsii=Children’s Infections. 2016; 15(1): 30–34. (In Russian).Hoover K., Higginbotham K. Epstein-Barr Virus. – Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025.Hoover K., Higginbotham K. Epstein-Barr Virus. – Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025.King O., Al Khalili Y. Herpes Virus Type 6. – Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.King O., Al Khalili Y. Herpes Virus Type 6. – Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.Крамарь, Л.В. Оценка показателей общего анализа крови у детей при инфекционном мононуклеозе различной этиологии / Л.В. Крамарь, О.А. Кармухина // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 6.Kramar’, L.V. Ocenka pokazatelej obshchego analiza krovi u detej pri infekcionnom mononukleoze razlichnoj etiologii / L.V. Kramar’, O.A. Karmuhina // Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2012; (6). (In Russian).Peddu V., Dubuc I., Gravel A. et al. Inherited Chromosomally Integrated Human Herpesvirus 6 Demonstrates Tissue-Specific RNA Expression In Vivo That Correlates with an Increased Antibody Immune Response // J Virol. 2019; 94(1): e01418-19.Peddu V., Dubuc I., Gravel A. et al. Inherited Chromosomally Integrated Human Herpesvirus 6 Demonstrates Tissue-Specific RNA Expression In Vivo That Correlates with an Increased Antibody Immune Response // J Virol. 2019; 94(1): e01418-19.Miranda J.L. Single-Cell Transcriptomics of Epstein-Barr Virus and Human Herpesvirus 6 Coinfection // Microbiol Resour Announc. 2023; 12(7): e0034223.Miranda J.L. Single-Cell Transcriptomics of Epstein-Barr Virus and Human Herpesvirus 6 Coinfection // Microbiol Resour Announc. 2023; 12(7): e0034223.Meier U.-C., Cipian R.C., Karimi A. et al. Cumulative Roles for Epstein-Barr Virus, Human Endogenous Retroviruses, and Human Herpes Virus-6 in Driving an Inflammatory Cascade Underlying MS Pathogenesis // Front Immunol. 2021; 12: 757302.Meier U.-C., Cipian R.C., Karimi A. et al. Cumulative Roles for Epstein-Barr Virus, Human Endogenous Retroviruses, and Human Herpes Virus-6 in Driving an Inflammatory Cascade Underlying MS Pathogenesis // Front Immunol. 2021; 12: 757302.Ярославцева, Н.Г. Лабораторная диагностика активной и латентной инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа, у пациентов с заболеваниями системы крови / Н.Г. Ярославцева, Д.С. Тихомиров, Т.Ю. Романова, Е.Н. Игнатова и др. // Вопросы вирусологии. – 2018. – Т. 63, № 2. – С. 84–90.Yaroslavtseva N.G., Tikhomirov D.S.,.Romanova T.Yu., Ignatova E.N. et al. Laboratory diagnostics of active and latent HHV 6-infection in patients with hematological malignancies. Voprosy Virusologii (Problems of Virology, Russian journal). 2018; 63(2): 84-90. (In Russian).Edwards R.H., Seillier-Moiseiwitsch F., Raab-Traub N. Signature amino acid changes in latent membrane protein 1 distinguish Epstein-Barr virus strains // Virology. 1999; 261(1): 79–95.Edwards R.H., Seillier-Moiseiwitsch F., Raab-Traub N. Signature amino acid changes in latent membrane protein 1 distinguish Epstein-Barr virus strains // Virology. 1999; 261(1): 79–95.Alanazi A.E., Alhumaidy A.A., Almutairi H. et al. Evolutionary analysis of LMP-1 genetic diversity in EBV-associated nasopharyngeal carcinoma: Bioinformatic insights into oncogenic potential // Infect Genet Evol. 2024; 120: 105586.Alanazi A.E., Alhumaidy A.A., Almutairi H. et al. Evolutionary analysis of LMP-1 genetic diversity in EBV-associated nasopharyngeal carcinoma: Bioinformatic insights into oncogenic potential // Infect Genet Evol. 2024; 120: 105586.Alves P., Rohan P., Hassan R., Abdelhay E. Spatial Dispersal of Epstein-Barr Virus in South America Reveals an African American Variant in Brazilian Lymphomas // Viruses. 2022; 14(8): 1762.Alves P., Rohan P., Hassan R., Abdelhay E. Spatial Dispersal of Epstein-Barr Virus in South America Reveals an African American Variant in Brazilian Lymphomas // Viruses. 2022; 14(8): 1762.Mitra B., Beri N.R., Guo R. et al. Characterization of target gene regulation by the two Epstein-Barr virus oncogene LMP1 domains essential for B-cell transformation // MBio. 2023; 14(6): e0233823.Mitra B., Beri N.R., Guo R. et al. Characterization of target gene regulation by the two Epstein-Barr virus oncogene LMP1 domains essential for B-cell transformation // MBio. 2023; 14(6): e0233823.Jaworska J., Gravel A., Flamand L. Divergent susceptibilities of human herpesvirus 6 variants to type I interferons // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010; 107(18): 8369–8374.Jaworska J., Gravel A., Flamand L. Divergent susceptibilities of human herpesvirus 6 variants to type I interferons // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010; 107(18): 8369–8374.Попкова, М.И. Методические подходы к дифференциальной детекции ВЭБ-1/ВЭБ-2 и ВГЧ-6А/ВГЧ-6В в слюне / М.И. Попкова, О.В. Уткин, Д.А. Брызгалова, А.О. Сенатская и др. // Инфекция и иммунитет. – 2022. – Т. 12,№ 3. – С. 461–474.Popkova M.I., Utkin O.V., Bryzgalova D.A., Senatskaia A.O. et al. Methodological approaches to differential detection of EBV1/EBV2 and HHV6A/HHV6B in saliva // Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet. 2022; 12(3): 461–474. (In Russian).Попкова, М.И. Молекулярно-генетическая характеристика вируса Эпштейна-Барр: взаимосвязь с клиническими особенностями инфекционного мононуклеоза у детей / М.И. Попкова, О.В. Уткин, Е.Н. Филатова, Д.А. Брызгалова и др. // Инфекция и иммунитет. – 2023. – Т. 13, № 3. – С. 481–496.Popkova M.I., Utkin O.V., Filatova E.N., Bryzgalova D.A. et al. Molecular genetic characterization of the Epstein– Barr virus: a relationship with the clinical features of pediatric infectious mononucleosis // Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet. 2023; 13(3): 481–496. (In Russian).Yu S., Yang Q., Wu J. et al. Clinical application of Epstein-Barr virus DNA loads in Epstein-Barr virus-associated diseases: A cohort study // J Infect. 2021; 82(1): 105–111.Yu S., Yang Q., Wu J. et al. Clinical application of Epstein-Barr virus DNA loads in Epstein-Barr virus-associated diseases: A cohort study // J Infect. 2021; 82(1): 105–111.Попкова, М.И. Диагностическое значение количественного определения ДНК вируса Эпштейна-Барр в лейкоцитах крови у детей при инфекционном мононуклеозе / М.И. Попокова, Е.Н. Филатова, Е.А. Соболева, Д.А. Брызгалова и др. // Журнал инфектологии. – 2022. – Т. 14, № 2. – С. 128–137.Popkova M.I., Filatova E.N., Soboleva E.A., Bryzgalova D.A. et al. Diagnostic value of Epstein – Barr virus DNA quantification in blood leukocytes in children with infectious mononucleosis // Zurnal infectologii. 2022; 10: 17-21. (In Russian).Мелехина, Е.В. Место инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6А/В, в детской популяции / Е.В. Мелехина, С.В. Николаева, Е.Ю. Солдатова, А.Д. Музыка и др. // Русский медицинский журнал. – 2019. – Т. 10. – С. 17-21.Melehina E.V., Nikolaeva S.V., Soldatova E. Ju., Muzyka A.D. Human herpesvirus 6 variant A/B infections in child population // RMJ. 2019; 10:17–21. (In Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.