jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2024-16-1-47-55jofin-1607Research ArticleОригинальное исследованиеOriginal ResearchПрогностическая значимость полиморфизма генов TLR3 и TLR9 в оценке тяжести COVID-19Prognostic significance of TLR3 and TLR9 gene polymorphism in assessing the severity of COVID-19АщинаЛ. А.AshchinaL. A.

Ащина Людмила Андреевна – старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и персонализированной медицины, к.б.н.,

Пенза

Penza

pushino2008@yandex.ruБарановаН. И.BaranovaN. I.

Баранова Надежда Ивановна – ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной и персонализированной медицины;

д.б.н., профессор,

Пенза

Penza

baranova.nadezhda.2014@mail.ruБолговаА. И.BolgovaA. I.

Болгова Александра Игоревна – аспирант кафедры инфекционных болезней;

заведующая инфекционным отделение,

Пенза

Penza

albolgova@mail.ruЛевашоваО. А.LevashovaO. A.

Левашова Ольга Анатольевна – заведующая лабораторией молекулярной и персонализированной медицины;

к.б.н., доцент,

Пенза

Penza

olga.lewashowa@yandex.ruЛесинаО. Н.LesinaO. N.

Лесина Ольга Николаевна – заведующая кафедрой инфекционных болезней;

к.м.н., доцент,

Пенза

Penza

olesinasampe@mail.ruПензенский институт усовершенствования врачей – филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образованияРоссияPenza Institute for Further Training of Physicians – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationПензенский институт усовершенствования врачей – филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования; Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощиРоссияPenza Institute for Further Training of Physicians – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Penza Regional Clinical Center of Specialized Types of Medical CareRussian Federation2024070420241614755Copyright © Ащина Л.А., Баранова Н.И., Болгова А.И., Левашова О.А., Лесина О.Н., 20242024Ащина Л.А., Баранова Н.И., Болгова А.И., Левашова О.А., Лесина О.Н.Ashchina L.A., Baranova N.I., Bolgova A.I., Levashova O.A., Lesina O.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/1607Цель

Цель: изучение полиморфных вариантов генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных COVID-19 в зависимости от степени тяжести заболевания и их значимость для определения риска тяжелого течения COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы: генетический анализ полиморфизма генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) проведен у 164 пациентов с COVID-19, которые были разделены по степени тяжести на 3 группы: 1-я – с легкой, 2-я – со среднетяжелой и 3-я – с тяжелой и крайне тяжелой степенями тяжести. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров. Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи программ STATISTICA 12.0 (Stat Soft, USA). Для оценки различия групп по качественному признаку использован критерий χ2 с поправкой Yates, а при нарушении условий его применимости – двусторонний критерий Фишера (РF). Различие групп считали статистически значимым при р<0,05. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов оdds ratio (OR) и 95% доверительному интервалу. Результаты: выявлено, что частота встречаемости генотипа СТ была достоверно выше, а частота встречаемости генотипа ТТ аллели rs3775291 гена TLR3 достоверно ниже у больных с манифестной формой COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Анализ частоты встречаемости TLR9 (rs352140) у больных COVID-19 показал достоверно более высокие значения генотипа СТ и более низкие значения генотипа СС по сравнению со здоровыми людьми. Сравнительный анализ между группами госпитализированных больных в зависимости от степени тяжести выявил более высокую частоту встречаемости генотипа СТ и более низкую частоту встречаемости генотипа ТТ генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных с тяжелым и крайне тяжелым состоянием. Заключение: выявлены достоверные отличия по частоте встречаемости генотипов генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных с манифестной формой COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми. Анализ> ˂ 0,05. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов оdds ratio (OR) и 95% доверительному интервалу.

Результаты

Результаты: выявлено, что частота встречаемости генотипа СТ была достоверно выше, а частота встречаемости генотипа ТТ аллели rs3775291 гена TLR3 достоверно ниже у больных с манифестной формой COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Анализ частоты встречаемости TLR9 (rs352140) у больных COVID-19 показал достоверно более высокие значения генотипа СТ и более низкие значения генотипа СС по сравнению со здоровыми людьми. Сравнительный анализ между группами госпитализированных больных в зависимости от степени тяжести выявил более высокую частоту встречаемости генотипа СТ и более низкую частоту встречаемости генотипа ТТ генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных с тяжелым и крайне тяжелым состоянием.

Заключение

Заключение: выявлены достоверные отличия по частоте встречаемости генотипов генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) у больных с манифестной формой COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми. Анализ вариантов нуклеотидной последовательности изучаемых генов у госпитализированных пациентов в зависимости от степени тяжести также показал достоверные различия в частоте встречаемости генотипов. Так, у больных в тяжелом и крайне тяжелом состоянии COVID-19 было выявлено достоверно значимое отличие в частоте встречаемости генотипов СТ и ТТ генов TLR3 (rs3775291) и TLR9 (rs352140) по сравнению с больными с легким и среднетяжелым течением, что может в дальнейшем иметь прогностическое значение в оценке тяжести заболевания.

Objective

Objective: to study polymorphic variants of TLR3 (rs3775291) and TLR9 (rs352140) genes in patients with COVID-19 depending on the severity of the disease and their significance for determining the risk of severe course of COVID-19.

Materials and Methods

Materials and Methods: genetic analysis of polymorphism of TLR3 (rs3775291) and TLR9 genes (rs352140) was performed in 164 patients with COVID-19, who were divided by degree of severity into three groups: Group 1 with mild, Group 2 with moderate and Group 3 with severe and extremely severe degrees of severity. The control group consisted of 40 healthy donors. Statistical processing of the obtained results was carried out using STATISTICA 12.0 programs (Stat Soft, USA). To assess the difference of groups by qualitative characteristics, the χ2 criterion with Yates correction was used, and in case of violation of its conditions, the χ2 criterion was applied. Yates correction, and if the conditions of its applicability were violated, the two-sided Fisher’s two-sided criterion (RF). The difference between the groups was considered statistically significant at р<0,05. The strength of associations was evaluated in the values of the odds ratio index odds ratio (OR) and 95% confidence interval.> ˂ 0,05. The strength of associations was evaluated in the values of the odds ratio index odds ratio (OR) and 95% confidence interval.

Results

Results: the frequency of the ST genotype was significantly higher and the frequency of the TT genotype of the rs3775291 allele of the TLR3 gene was significantly lower in patients with the manifest form of COVID-19 compared with the control group. Frequency analysis of TLR9 (rs352140) in COVID-19 patients showed significantly higher values of the ST genotype and lower values of the CC genotype compared to healthy individuals. Comparative analysis between groups of hospitalized patients depending on severity revealed higher frequency of ST genotype and lower frequency of TT genotype of TLR3 (rs3775291) and TLR9 (rs352140) genes in patients with severe and extremely severe condition.

Conclusion

Conclusion: reliable differences in the frequency of occurrence of genotypes of TLR3 (rs3775291) and TLR9 (rs352140) genes in patients with the manifest form of COVID-19 compared to healthy people were revealed. The analysis of nucleotide sequence variants of the studied genes in hospitalized patients depending on the degree of severity also showed significant differences in the frequency of genotypes. Thus, in patients with severe and extremely severe COVID-19, a significant difference in the frequency of occurrence of ST and TT genotypes of TLR3 (rs3775291) and TLR9 (rs352140) genes was revealed compared to patients with mild and moderate COVID-19, which may further have prognostic value in assessing the severity of the disease.

COVID-19тяжесть заболеванияToll-like рецепторыгенотипыгенетический анализполиморфизмCOVID-19disease severityToll-like receptorsgenotypesgenetic analysispolymorphismReferencesZhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020; 382(8):727–733.Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020; 382(8):727–733.Никифоров, В.В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты / В.В. Никифоров [и др.] // Архивъ внутренней медицины. – 2020. – Т. 10, № 2. – С. 87–93.Nikiforov VV, Suranova TG, Chernobrovkina TYa. i dr. Novaya koronavirusnaya infektsiya (COVID-19): kliniko-epidemiologicheskie aspekty. Arkhiv” vnutrenney meditsiny. 2020; 10(2): 87-93 (in Russian).Izquierdo J.L., Ancochea J., Soriano J.B. Clinical characteristics and prognostic factors for intensive care unit admission of patients with COVID-19: retrospective study using machine learning and natural language processing. J. Med. Internet Res., 2020; Vol. 22, no. 10, e21801.Izquierdo JL., Ancochea J, Soriano JВ. Clinical characteristics and prognostic factors for intensive care unit ad-mission of patients with COVID-19: retrospective study using machine learning and natural language processing. J. Med. Internet Res. 2020; Vol. 22, no. 10, e21801.Айткулова, А.М. Влияние генетики хозяина на восприимчивость и тяжесть течения коронавирусной инфекции COVID-19 / А.М. Айткулова [и др.] // Наука и Здравоохранение. – 2021. – Т.23. – С. 15–25.Aitkulova AM, Rakhimova SE, Kozhamkulov UA. i dr. Vliyanie genetiki khozyaina na vospriimchivost’ i tyazhest’ techeniya koronavirusnoy infektsii COVID-19 // Nauka i Zdravookhranenie. 2021; 23 (6): 15-25 (in Russian).Кантемирова, Б.И. Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19 / Б.И. Кантемирова, В.В. Василькова // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2022. – Т. 11, № 3. – С. 130–137.Kantemirova BI, Vasilkova VV. Polimorfizm genov u bol’nykh novoy koronavirusnoy infektsiey COVID-19. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie. 2022; 11 (3): 130–7 (in Russian).Бубнова, Л.Н. Особенности распределения групп аллелей HLA-А *, B*, DRB1* среди лиц, перенесших COVID-19 / Л.Н. Бубнова [и др.] // Медицинская иммунология. 2021. – Т. 23, № 3. – С. 523–532.Bubnova LN, Pavlova IE, Berkos AS, i dr. Osobennosti raspredeleniya grupp alleley HLA-A*, B*, DRB1* sredi lits, perenesshikh COVID-19. Meditsinskaya immunologiya. 2021; 23(3): 523-532 (in Russian).Birra D, Benucci M, Landolfi L, et al. COVID-19: a clue from innate immunity. Immunol. Res. 2020;68(3):161–168.Birra D, Benucci M, Landolfi L, et al. COVID-19: a clue from innate immunity. Immunol. Res. 2020;68(3):161–168.Sadik NA, Shaker OG, Ghanem HZ, et al. Single-nucleotide polymorphism of toll-like receptor 4 and interleukin-10 in response to interferon-based therapy in Egyptian chronic hepatitis C patients. Arch. Virol. 2015;160(9):2181–2195.Sadik NA, Shaker OG, Ghanem HZ, et al. Single-nucleotide polymorphism of toll-like receptor 4 and interleukin-10 in response to interferon-based therapy in Egyptian chronic hepatitis C patients. Arch. Virol. 2015;160(9):2181–2195.Debnath M, Banerjee M, Berk M. Genetic gateways to COVID-19 infection: implications for risk, severity, and outcomes. FASEB J. 2020;34(7):8787–8795.Debnath M, Banerjee M, Berk M. Genetic gateways to COVID-19 infection: implications for risk, severity, and outcomes. FASEB J. 2020;34(7):8787–8795.Choudhury A, Mukherjee S. In silico studies on the comparative characterization of the interactions of SARS-CoV-2 spike glycoprotein with ACE-2 receptor homologs and human TLRs. J. Med. Virol. 2020;92(10):2105–2113.Choudhury A, Mukherjee S. In silico studies on the comparative characterization of the interactions of SARS-CoV-2 spike glycoprotein with ACE-2 receptor homologs and human TLRs. J. Med. Virol. 2020;92(10):2105–2113.Йокота, Ш. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и «цитокиновый шторм». Перспективы эффективного лечения с точки зрения патофизиологии воспалительного процесса / Ш. Йокота [и др.] // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2020. – Т. 9, № 4. – С. 13–25.Yokota Sh. Novaya koronavirusnaya bolezn’ (COVID-19) i «tsitokinovyy shtorm». Perspektivy effektivnogo lecheniya s tochki zreniya patofiziologii vospalitel’nogo protsessa Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie. 2020; 9(4):13–25 (in Russian).Синякин, И.А. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе COVID-19 / И.А. Синякин [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2021. – Вып.82. – С.107- 115.Sinyakin IA. Rol’ Toll-podobnykh retseptorov v patogeneze COVID-19. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya. 2021; 82:107-115 (in Russian).Chen Y, Lin J, Zhao Y, et al. Toll-like receptor 3 (TLR3) regulation mechanisms and roles in antiviral innate immune responses. J Zhejiang Univ Sci B. 2021 Aug 15;22(8):609-632.Chen Y, Lin J, Zhao Y, et al. Toll-like receptor 3 (TLR3) regulation mechanisms and roles in antiviral innate immune responses. J Zhejiang Univ Sci B. 2021 Aug 15;22(8):609-632.Alseoudy MM, Elgamal M, Abdelghany DA, et al. Prognostic impact of toll-like receptors gene polymorphism on outcome of COVID-19 pneumonia: A case-control study. Clin. Immunol. 2022; 235:108929.Alseoudy MM, Elgamal M, Abdelghany DA, et al. Prognostic impact of toll-like receptors gene polymorphism on outcome of COVID-19 pneumonia: A case-control study. Clin. Immunol. 2022; 235:108929.Zhao J, Wohlford-Lenane C, Zhao J, et al. Intranasal treatment with poly (I•C) protects aged mice from lethal respiratory virus infections. J Virol. 2012;86(21):11416–11424.Zhao J, Wohlford-Lenane C, Zhao J, et al. Intranasal treatment with poly (I•C) protects aged mice from lethal respiratory virus infections. J Virol. 2012;86(21):11416–11424.Totura AL, Whitmore A, Agnihothram S, et al. Tolllike receptor 3 signaling via TRIF contributes to a protective innate immune response to severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. MBio. 2015 May 26;6(3):e00638-15.Totura AL, Whitmore A, Agnihothram S, et al. Toll-like receptor 3 signaling via TRIF contributes to a protective innate immune response to severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. MBio. 2015 May 26;6(3):e00638-15.Croci S, Venneri MА, Mantovani S, et al. The polymorphism L412F in TLR3 inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males. Autophagy. 2022 Jul;18(7):1662- 1672.Croci S, Venneri MА, Mantovani S, et al. The polymorphism L412F in TLR3 inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males. Autophagy. 2022 Jul;18(7):1662-1672.Habibabadi HM, Parsania M, Pourfathollah, AA, et al. Association of TLR3 single nucleotide polymorphisms with susceptibility to HTLV-1 infection in Iranian asymptomatic blood donors. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2020 Jun 22; 53: e20200026.Habibabadi HM, Parsania M, Pourfathollah, AA, et al. Association of TLR3 single nucleotide polymorphisms with susceptibility to HTLV-1 infection in Iranian asymptomatic blood donors. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2020 Jun 22; 53: e20200026.Redondo N, Rodríguez-Goncer I, Parra P, et al. Influence of single-nucleotide polymorphisms in TLR3 (rs3775291) and TLR9 (rs352139) on the risk of CMV infection in kidney transplant recipients. Front. Immunol. 2022 Jul 29; 13:929995.Redondo N, Rodríguez-Goncer I, Parra P, et al. Influence of single-nucleotide polymorphisms in TLR3 (rs3775291) and TLR9 (rs352139) on the risk of CMV infection in kidney transplant recipients. Front. Immunol. 2022 Jul 29; 13:929995.Zhang B, Zhou X, Qiu Y, et al. Clinical characteristics of 82 cases of death from COVID-19. PLoS One. 2020 Jul 9;15(7): e0235458.Zhang B, Zhou X, Qiu Y, et al. Clinical characteristics of 82 cases of death from COVID-19. PLoS One. 2020 Jul 9;15(7): e0235458.Bortolotti D, Gentili V, Rizzo S, et al. TLR3 and TLR7 RNA sensor activation during SARS-CoV-2 infection. Microorganisms. 2021 Aug 26; 9(9):1820.Bortolotti D, Gentili V, Rizzo S, et al. TLR3 and TLR7 RNA sensor activation during SARS-CoV-2 infection. Microorganisms. 2021 Aug 26; 9(9):1820.Dhangadamajhi G, Rout R. Association of TLR3 functional variant (rs3775291) with COVID-19 susceptibility and death: a population-scale study. Human Cell. 2021 May; 34(3):1025-1027.Dhangadamajhi G, Rout R. Association of TLR3 functional variant (rs3775291) with COVID-19 susceptibility and death: a population-scale study. Human Cell. 2021 May; 34(3):1025- 1027.Sanyaolu A, Okorie C, Marinkovic A, et al. Comorbidity and its Impact on Patients with COVID-19. SN Compr Clin Med. 2020;2(8):1069-1076.Sanyaolu A, Okorie C, Marinkovic A, et al. Comorbidity and its Impact on Patients with COVID-19. SN Compr Clin Med. 2020;2(8):1069-1076.Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front. Immunol. 2014 Sep 25; 5:461.Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front. Immunol. 2014 Sep 25; 5:461.Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010 Mar 4; 464(7285):104-107.Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010 Mar 4; 464(7285):104-107.Digard P, Lee H. M, Sharp C, et al. Intra-genome variability in the dinucleotide composition of SARS-CoV-2. Virus Evol. 2020 Aug 13; 6(2): veaa057.Digard P, Lee H. M, Sharp C, et al. Intra-genome variability in the dinucleotide composition of SARS-CoV-2. Virus Evol. 2020 Aug 13; 6(2):veaa057.Беляева, С.В. Полиморфизм TLR-9 (-1237)*Т/С у больных COVID-19 русских Челябинской области» / С.В. Беляева [и др.] // Российский иммунологический журнал. – 2023. – Т. 26, № 3. – С. 217–222.Belyaeva SV, Suslova TA, Stashkevich DS i dr. Polimorfizm TLR-9 (-1237)*T/S u bol’nykh COVID-19 russkikh Chelyabinskoy oblasti. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2023; 26 (3): 217-222 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.