jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2023-15-3-83-91jofin-1546Research ArticleОригинальное исследованиеOriginal ResearchОсобенности функционирования системы врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с COVID-19 старшей возрастной группыFeatures of the functioning of the innate and adaptive immunity system in patients with COVID-19 of the older age groupЩегловитоваО. Н.ScheglovitovaO. N.

Щегловитова Ольга Николаевна – руководитель лаборатории противовирусного иммунитета НИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи, доктор медицинских наук, профессор.

Москва

тел.: 8(495)193-61-43

Moscow

scheglovitova@yandex.ruКолобухинаЛ. В.KolobukhinaL. V.

Колобухина Людмила Васильевна – руководитель лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств НИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи; врач-инфекционист ИКБ № 1, доктор медицинских наук, профессор.

Москва

тел.: 8(495)490-14-15

Moscow

lkolobuchina@yandex.ruБабаянцА. А.BabayantsA. A.

Бабаянц Алла Артемовна – старший научный сотрудник лаборатории противовирусного иммунитета НИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи, кандидат медицинских наук.

Москва

тел.: 8(495)193-61-43

Moscow

ФроловаИ. С.FrolovaI. S.

Фролова Ирина Сергеевна – научный сотрудник лаборатории противовирусного иммунитета НИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи.

Москва

тел.: 8(495)193-61-43

Moscow

ИсаеваЕ. И.IsaevaE. I.

Исаева Елена Ивановна – ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии НИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи, кандидат медицинских наук.

Москва

Moscow

КружковаИ. С.KruzhkovaI. S.

Кружкова Ирина Сергеевна – научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств НИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи; врач-инфекционист ИКБ № 1.

Москва

тел.: 8(495)490-14-15

Moscow

irina-kru@yandex.ruСамковА. А.SamkovA. A.

Самков Алексей Александрович – заместитель главного врача по медицинской части ИКБ № 1.

Москва

тел.: 8(495)490-14-40

Moscow

a.a.samkov@yandex.ruАнтипятН. А.AntipyatN. A.

Антипят Наталья Александровна – заместитель главного врача по медицинской части ИКБ № 1.

Москва

тел.: 8(495)490-14-40

Moscow

natadoc70@bk.ruТюринИ. Н.TyurinI. N.

Тюрин Игорь Николаевич – главный врач ИКБ № 1.

Москва

тел.: 8(495)942-46-20

Moscow

tyurin.dti@yandex.ruНаровлянскийА. Н.NarovlianskyA. N.

Наровлянский Александр Наумович – руководитель отдела интерферонов НИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи, доктор медицинских наук, профессор.

Москва

тел.: 8(499)193-43-06

Moscow

narovl@yandex.ruЕршовФ. И.ErshovF. I.

Ершов Феликс Иванович – главный научный сотрудник НИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН.

Москва

тел.: 8(499)193-61-91

Moscow

felixershov@gmail.comНациональный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. ГамалеиРоссияNational Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. GamaleyaRussian FederationНациональный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи; Инфекционная клиническая больница № 1РоссияNational Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya; Infectious Diseases Clinical Hospital № 1 of the Department of Health of the City of MoscowRussian FederationИнфекционная клиническая больница № 1РоссияInfectious Diseases Clinical Hospital № 1 of the Department of Health of the City of MoscowRussian Federation2023131020231538391Copyright © Щегловитова О.Н., Колобухина Л.В., Бабаянц А.А., Фролова И.С., Исаева Е.И., Кружкова И.С., Самков А.А., Антипят Н.А., Тюрин И.Н., Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И., 20232023Щегловитова О.Н., Колобухина Л.В., Бабаянц А.А., Фролова И.С., Исаева Е.И., Кружкова И.С., Самков А.А., Антипят Н.А., Тюрин И.Н., Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И.Scheglovitova O.N., Kolobukhina L.V., Babayants A.A., Frolova I.S., Isaeva E.I., Kruzhkova I.S., Samkov A.A., Antipyat N.A., Tyurin I.N., Narovliansky A.N., Ershov F.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/1546Цель

Цель: характеристика активности врожденного, клеточного и адаптивного иммунитета у пациентов старшей возрастной группы с COVID19.

Материалы и методы

Материалы и методы: лейкоциты крови пациентов индуцировали вирусом болезни Ньюкастла (α-интерферон), фитогемагглютинином (γ-интерферон), антигенами SARS CoV 2: RBD и S-белком; оценивали активность интерферона в культуре фибробластов человека и методом иммуноферментного анализа. В сыворотке крови определяли: IgG антитела к SARS-CoV-2 и аутоантитела к интерферону и к эндотелию кровеносных сосудов, используя монослой клеток пупочной вены человека. Статистическую обработку выполняли в программе Excel 2016.

Результаты

Результаты: у пациентов старшей возрастной группы с тяжелой и среднетяжелой формами COVID-19 c осложненным течением выявлено снижение продукции α-интерферона и γ-интерферон в течение первых недель заболевания: 1-я неделя – 74,2±15,1; 3-я неделя – 144,0±35,7 (р=0,01); контроль – 266,6 ±82 (относительно 3 недели р=0,004) и ИФН γ: 1-я неделя – 6,8±2; 3-я неделя – 14,4 ±3,5 (р=0,03); контроль – 28,87,15 (относительно 3-й недели (р=0,007)). Выявлена сниженная продукция γ-интерферона лейкоцитами пациентов при индукции антигенами SARS-CoV-2 RBD и S-тримером по сравнению с вакцинированными пациентами. Антитела к SARS-CoV-2 в сыворотке крови обнаруживались, начиная со 2-й недели заболевания, отмечен большой разброс показателей. Обнаружены аутоантитела к α2-интерферону и к поверхностным антигенам эндотелия кровеносных сосудов человека.

Заключение

Заключение: состояние врожденного иммунитета у пациентов старшей возрастной группы с тяжелой и среднетяжелой формой COVID-19 характеризовалось снижением активности системы интерферона. Отмечена сниженная активность клеточного иммунитета к антигенам SARS-CoV-2. Адаптивный иммунитет характеризовался разбросом в показателях продукции IgG антител к SARS-CoV-2 и развитием дисбаланса в виде появления аутоантител к α-интерферону и к эндотелию сосудов.

Goal

Goal. Characteristics of innate, cellular and adaptive immunity in patients of the older age group with COVID19.

Materials and methods

Materials and methods. Blood leukocytes were induced by Newcastle disease virus (α-interferon), phytohemagglutinin (γ-interferon), SARS CoV 2: RBD antigens and S-protein; interferon activity in human fibroblast culture and enzyme immunoassay were evaluated. In serum, IgG antibodies to SARS CoV2 and autoantibodies to interferon and to the endothelium of blood vessels were determined using a mono-layer of human umbilical vein cells. Statistical processing was performed in Excel 2016.

Results

Results. A decrease in the production of  α-interferon and γ-interferon was revealed: 1 week -74.2±15.1; 3 week-144.0±35.7 (p=0.01); control – 266.6 ±82 (relative to 3 weeks p=0.004) and IFN γ: 1 week -6.8±2; 3 week – 14.4 ±3.5 (p=0.03); control – 28.87.15 (relative to 3 weeks (p=0.007). Decreased production of γ-interferon by leukocytes of patients with induction by SARS CoV2 RBD and S-trimer anti-gens was revealed. Antibodies to SARS CoV2 were detected starting from the 2nd week of the disease, a large spread of indicators was noted. Autoantibodies to α2-interferon and to vascular surface antigens were detected.

Conclusion

Conclusion. The state of innate immunity in patients of the older age group with severe and moderate COVID-19 was characterized by a decrease in the activity of the interferon system. Decreased activity of cellular immunity to SARS CoV2 antigens was noted. Adaptive immunity was characterized by the development of an imbalance in the form of the appearance of autoantibodies to α-interferon and vascular endothelium.

COVID-19врожденный иммунитетинтерферонаутоантитела к интерферонуаутоантитела к эндотелию сосудовCOVID-19innate immunityinterferonautoantibodies to interferonautoantibodies to vascular endotheliumРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (тема № 056-00119-21-00).ReferencesIwasaki M. Inflammation Triggered by SARS-CoV-2 and ACE2 Augment Drives Multiple Organ Failure of Severe COVID-19: Molecular Mechanisms and Implications / M. Iwasaki, J, Saito, H. Zhao, A. Sakamoto, K. Hirota, D. Ma // Inflammation. – 2021. – Vol. 44, № 1.- P. 13-34.Masae Iwasaki, Junichi Saito, Hailin Zhao, Atsuhiro Sakamoto, Kazuyoshi Hirota, and Daqing Ma 1, “Inflammation Triggered by SARS-CoV-2 and ACE2 Augment Drives Multiple Organ Failure of Severe COVID-19: Molecular Mechanisms and Implications» Inflammation. 2020 DOI: 10.1007/s10753-020-01337-3.Jose R.J. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation / R.J. Jose, A. Manuel // Lancet Respir Med. – 2020. – Published Online April 27, https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30216-2-28:E46–E47.Jose RJ, Manuel A. “COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation». Lancet, 2020. Respir Med 8:E46–E47Наровлянский, А.Н. Система интерферона при COVID-19 // А.Н. Наровлянский [и др.] // Иммунология. – 2022. – Т. 43. С. 245–254.Narovlyanskij A.N., Ershov F.I., Sanin A.V., Pronin A.V. Sistema interferona pri COVID-19. Immunologiya. 2022; 43 (3): 245-254. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-245-254Yazdanpanah N. Autoimmune complications of COVID-19 / N. Yazdanpanah, N. Rezaei // J Med Virol. – 2022. – V. 94. – P. 54–62.N. Yazdanpanah, N. Rezaei «Autoimmune complications of COVID 19», J Med Virol. 2022; 94:54–62Smatti M. K. Viruses and Autoimmunity: A Review on the Potential Interaction and Molecular Mechanisms / M. K. Smatti, F. S. Cyprian, G. K. Nasrallah, A. A. Al Thani, R. O. Almishal, H. M. Yassine, // Viruses. – 2019. – V.11. – P. 762 doi:10.3390/v11080762.Maria K. Smatti, Farhan S. Cyprian, Gheyath K. Nasrallah, Asmaa A. Al Thani, Ruba O. Almishal and Hadi M. Yassine, «Viruses and Autoimmunity: A Review on the Potential Interaction and Molecular Mechanisms”, Viruses 2019, 11, 762; doi:10.3390/v11080762 www.mdpi.com/journal/virusesEric Y. W. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19 /E. Y. Wang, T. Mao, J. Klein, Y. Dai, et al. // Nature. – 2021. – V. 595. – P. 283–288.Eric Y Wang, Tianyang Mao, Jon Klein, Yile Dai, et al. «Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19» Nature. 2021 Jul; 595(7866):283-288. doi: 10.1038/s41586-021-03631-y.Zhou W. Auto-antibodies against type I IFNs are associated with severe COVID-19 pneumonia / W. Zhou, W. Wang // Signal Transduction and Targeted Therapy. – 2021. – V6, № 1. – P. 96.Weilin Zhou, Wei Wang “Auto-antibodies against type I IFNs are associated with severe COVID-19 pneumonia” Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:96 ; https://doi.org/10.1038/s41392-021-00514-6Sardu C. Hypertension, Thrombosis, Kidney Failure, and Diabetes: Is COVID-19 an Endothelial Disease? A Comprehensive Evaluation of Clinical and Basic Evidence / C. Sardu, J. Gambardella, M. B. Morelli, X. Wang, R. Marfella, G. Santulli // J. Clin. Med. – 2020. – 9. – 1417.Celestino Sardu 1,2,y , Jessica Gambardella 3,4,y, Marco Bruno Morelli 4,5,y, Xujun Wang 4, Ra_aele Marfella 1 and Gaetano Santulli 3,4,5 «Hypertension, Thrombosis, Kidney Failure, and Diabetes: Is COVID-19 an Endothelial Disease? A Comprehensive Evaluation of Clinical and Basic Evidence» J. Clin. Med. 2020, 9, 1417-39;Каде, А.Х. Физиологические функции сосудистого эндотелия/ А.Х Каде [и др.] // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 11 (часть 3) – С. 611–617.Kade A.H. Zanin S.A. Gubareva E.A Turovaya A.YU Bogdanova YU.A Apsalyamova S.O Merzlyakova S.N «Fiziologicheskie funkcii sosudistogo endoteliya». Fundamental’nye issledovaniya. – 2011. – № 11 (chast’ 3) – S. 611-617Siddiqi H. K. COVID-19 – A vascular disease / H. K. Siddiqi, P. Libby, P. M. Ridker // Trends in Cardiovascular Medicine. – 2021. – V.31. – P. 1–5.Hasan K. Siddiqi, Peter Libby, Paul M Ridker «COVID-19 – A vascular disease» Trends in Cardiovascular Medicine 31 (2021) 1–5Varga S. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / S. Varga, A. J. Flammer, P. Steiger, M. Haberecker, et al. // www.thelancet.com. – 2020. – V. 39. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30917-XSusanna Varga, Andreas J Flammer, Peter Steiger, Martina Haberecker, et al. «Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19». www.thelancet.com Vol 395 May 2, 2020. Published Online April 15, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30917-XWang P. A cross-talk between epithelium and endothelium mediates human alveolar–capillary injury during SARS-CoV-2 infection/ P. Wang, R. Luo, M. Zhang, Y. Wang, et al // Cell Death and Disease. – 2020. – V.11. – P. 1042-1059.P. Wang, Ronghua Luo, Min Zhang, Yaqing Wang, et al «A cross-talk between epithelium and endothelium mediates human alveolar–capillary injury during SARS-CoV-2 infection» Cell Death and Disease (2020) 11:1042Teijaro J. R. Endothelial Cells Are Central Orchestrators of Cytokine Amplification during Influenza Virus Infection / J. R. Teijaro, K. B. Walsh, S. Cahalan, D. M. Fremgen, E. Roberts, F. Scott, E. Martinborough, R. Peach, M. B.A. Oldstone,1, H. Rosen // Cell. – 2011. – V. 146. – P. 980–991.John R. Teijaro,1,5 Kevin B. Walsh,1,5 Stuart Cahalan,2 Daniel M. Fremgen,1 Edward Roberts,3 Fiona Scott,4 Esther Martinborough,4 Robert Peach,4 Michael B.A. Oldstone,1, * and Hugh Rosen2, «Endothelial Cells Are Central Orchestrators of Cytokine Amplification during Influenza Virus Infection», Cell 2011, 146, 980–991Escher R. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation / N. Breakey, B. Lammle // Thromb. Res. – 2020. – V.190. – P. 62 .R. Escher, N. Breakey, B. Lammle, Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thromb. Res. 190, 62 (2020).Belizna C. Specificity, pathogenecity, and clinical value of antiendothelialcell antibodies/ C. Belizna, J. Willem, C. Tervaert // Semin Arthritis Rheum. – 1997. – V. 27, № 2. – P. 98-109.Cristina Belizna , Jan Willem Cohen Tervaert, «Specificity, pathogenecity, and clinical value of antiendothelialcell antibodies» Semin Arthritis Rheum. 1997 Oct;27(2):98-109. doi: 10.1016/s0049-0172(97)80010-8.Y-H. Yang. Autoantibodies Against Human Epithelial Cells and Endothelial Cells After Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-Associated Coronavirus Infection / Y-H. Yang, Y-H. Huang, Y-H. Chuang, C-M. Peng, L.-C. Wang, Y.-T. Lin, B.-L. Chiang // Journal of Medical Virology. – 2005. – V.77. – P. 1–7.Yao-Hsu Yang, Yu-Hui Huang, Ya-Hui Chuang, Chung-Min Peng, Li-Chieh Wang, Yu-Tsan Lin, and Bor-Luen Chiang. «Autoantibodies Against Human Epithelial Cells and Endothelial Cells After Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-Associated Coronavirus Infection» Journal of Medical Virology 77:1–7 (2005)Jaffe E.A. Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins. Identification by morphologic and immunologic criteria / E.A. Jaffe, R.L. Nachman, C.G. Becker, C.R. Minick // J. Clin. Invest. – 1973. – V.52. – P. 2745– 2756.E.A. Jaffe, R.L. Nachman, C.G. Becker, C.R. Minick, Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins. Identification by morphologic and immunologic criteria, J. Clin. Invest. 52 (1973) 2745–2756. http://dx.doi.org/10.1172/JCI10747023Scheglovitova O.N. Differences in functional activity of cultured human vascular endothelial cells derived from various donors / O.N. Scheglovitova, N.N. Skliankina, N.V. Boldyreva // Cell and Tissue biology. – 2011. – V.5, N4. – P. 353-357.Scheglovitova O.N. Skliankina NN, Boldyreva NV « Differences in functional activity of cultured human vascular endothelial cells derived from various donors» Cell and Tissue biology 2011, V5, N4, 353-357Dou, Y. A Geroscience Approach to Preventing Pathologic Consequences of COVID-19/ Y. Dou, S. Fatemi, M. Darvas, M. Gale, W. Ladiges // J. of Interf. and Cytok. Res. – 2020. – V. 40, № 9. – P. 433-437.Yan Dou,1 Soroosh Fatemi,1 Martin Darvas,2 Michael Gale, Jr.,3 and Warren Ladiges1 «A Geroscience Approach to Preventing Pathologic Consequences of COVID-19» J. of interf. And cytok. Res. Volume 40, Number 9, 2020 DOI: 10.1089/jir.2020.29018.douHill, J. M. microRNA, the Innate-Immune System and SARS-CoV-2 / J. M. Hill, W. J. Lukiw // Front. Cell. Infect. Microbiol. – 2022, – V. 12. – Article 887800.James M. Hill, Walter J. Lukiw. microRNA, the Innate-Immune System and SARS-CoV-2 Front. Cell. Infect. Microbiol., 2022, 12.https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.887800Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. – М.: Медицина, 1996. – C. 1–240.F.I. Ershov «Sistema interferona v norme i pri patologii», Medicina, 1996, 240 s.Zhang, J. Virus Caused Imbalance of Type 1 IFN responce and inflamation in COVID-19 / C. Zhao, W. Zhao // Front. Immunol. – 2021. – V.12. – Article 663769.Jintao Zhang, Chunyuan Zhao, Wei Zhao. «Virus Caused Imbalance of Type 1 IFN responce and inflamation in COVID-19». Front. Immunol., 2021, 12 https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.633769.Logunov D. Y. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia / D. Y. Logunov, I. V. Dolzhikova, D. V. Shcheblyakov, A. I. Tukhvatulin et al. // Lancet. – 2020. – V. 397. – P. 671–81Denis Y Logunov*, Inna V Dolzhikova*, Dmitry V Shcheblyakov, Amir I Tukhvatulin « Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia» www.thelancet.com Published online February 2, 2021 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8Walter J. E. Broad-spectrum antibodies against self-antigens and cytokines in RAG deficiency / J. E. Walter, B. R. Lindsey, K. Csomos, J. M. Rosenberg et al // Clin. Invest. – 2015. – V. 125, № 11. – P. 4135–4148.J. E. Walter et al., Broad-spectrum antibodies against self-antigens and cytokines in RAG deficiency. J. Clin. Invest. 125, 4135–4148 (2015). doi: 10.1172/JCI80477; pmid: 26457731Zhang Q.Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 / Q. Zhang, P. Bastard, Z. Liu, J. Le Pen4, M. Moncada-Velez1 et al. // Science. – 2020. – V. 370. – P. 422.Q. Zhang et al., «Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19». Science 370, eabd4570 (2020). doi: 10.1126/science.abd4570M. P. Nagele M. P., Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications / M. P. Nagele, B. Haubner, F. C. Tanner, F. Ruschitzka, A. J. Flammer // Atherosclerosis. – 2020. – V. 314. – P. 58-62.Matthias P. Nagele, Bernhard Haubner, Felix C. Tanner, Frank Ruschitzka, Andreas J. Flammer «Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications” Atherosclerosis,Volume 314, December 2020, Pages 58-62Li M.-Y.. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues / M.-Y. Li, L. Li, Y. Zhang, X.-S. Wang // Infectious Diseases of Poverty. – 2020. – V. 9. – P.45.Meng-Yuan Li, Lin Li, Yue Zhang, Xiao-Sheng Wang, «Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues» Infectious Diseases of Poverty (2020) 9:45 https://doi.org/10.1186/s40249-020-00662-xCasciola-Rosen L. IgM autoantibodies recognizing ACE2 are associated with severe COVID-19 / L. Casciola-Rosen, D. R. Thiemann, F. Andrade, M. I. Trejo Zambrano,1 J. E. Hooper et al. Preprint. 2020 Oct 15. doi: 10.1101/2020.10.13.20211664.Casciola-Rosen L. IgM autoantibodies recognizing ACE2 are associated with severe COVID-19 / L. Casciola-Rosen, D. R. Thiemann, F. Andrade, M. I. Trejo Zambrano, J. E. Hooper et al. Preprint. 2020 Oct 15. doi: 10.1101/2020.10.13.20211664.Gulino D. Alteration of endothelial cell monolayer integrity triggers resynthesis of vascular endothelium cadherin / D. Gulino, E. Delachanal, E. Concord et al. // J Biol Chem. – 1998. – V. 273, № 29. – P. 786–29,793.Gulino D, Delachanal E, Concord E, et al. «Alteration of endothelial cell monolayer integrity triggers resynthesis of vascular endothelium cadherin.» J Biol Chem 1998; 273: 29,786–793.Blaise S. Soluble vascular endothelial-cadherin and auto-antibodies to human vascular endothelial cadherin in human diseases: Two new biomarkers of endothelial dysfunction / S. Blaise, H. Polena, I. Vilgrain // Vascular Medicine. – 2015. – V. 20, № 6. – P. 557-565.Sophie Blaise, Helena Polena and Isabelle Vilgrain « Soluble vascular endothelial-cadherin and auto-antibodies to human vascular endothelial cadherin in human diseases: Two new biomarkers of endothelial dysfunction», Vascular Medicine · June 2015,1–9. DOI: 10.1177/1358863X15591201.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.