jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2021-13-2-108-114jofin-1213Research ArticleОригинальные исследованияOriginal ResearchХронический гепатит в у детей – носителей гена гемохроматоза HFEChronic hepatitis B in children carried out of the hemochromatosis gene HFEИноятоваФ. И.InoyatovaF. I.

заведующая отделом гепатологии, д.м.н., профессор, академик Российской академиимедико-технических наук, академик Академии наук Республики Узбекистан,

 

Tashkent

hepar.child@yandex.ruКадырходжаеваХ. М.KadyrkhodzhayevaKh. M.

младший научный сотрудник отдела гепатологии,

 

Tashkent

sshilola@mail.ruИногамоваГ. З.InogamovaG. Z.

старший научный сотрудник отдела гепатологии, к.м.н.,

 

Tashkent

igz.science@yandex.ruИкрамоваН. А.IkramovaN. A.

младший научный сотрудник отдела гепатологии, к.м.н. (PhD),

 

Tashkent

nodira.ikramova@yandex.ruАбдуллаеваФ. Г.AbdullayevaF. G.

младший научный сотрудник отдела гепатологии, к.м.н.,

 

Tashkent

fabdullaeva@yandex.comВалиеваН. К.ValiyevaN. K.

младший научный сотрудник отдела гепатологии, к.м.н.,

 

Tashkent

argizvalieva@yandex.ruАхмедоваА. Х.AkhmedovaA. Kh.

старший научный сотрудник отдела гепатологии, к.м.н.,

 

Tashkent

akida_63@mail.ruРеспубликанский специализированный научно-практический медицинский центр педиатрииУзбекистанRepublican Specialized Scientific and Practical Medical Center of PediatricsUzbekistan202113072021132108114Copyright © Иноятова Ф.И., Кадырходжаева Х.М., Иногамова Г.З., Икрамова Н.А., Абдуллаева Ф.Г., Валиева Н.К., Ахмедова А.Х., 20212021Иноятова Ф.И., Кадырходжаева Х.М., Иногамова Г.З., Икрамова Н.А., Абдуллаева Ф.Г., Валиева Н.К., Ахмедова А.Х.Inoyatova F.I., Kadyrkhodzhayeva K.M., Inogamova G.Z., Ikramova N.A., Abdullayeva F.G., Valiyeva N.K., Akhmedova A.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/1213Цель

Цель: установить частоту и клиническую значимость мутантных вариаций полиморфизма гена HFE при хроническом гепатите В у детей с синдромом перегрузки железом.

Материалы и методы

Материалы и методы: обследовано 60 детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом. При распределении детей на группы учитывались разработанные нами критерии оценки степени синдрома перегрузки железом у детей с хроническим гепатитом В: КНТ>0,5 – легкая степень синдрома перегрузки железом (43,3% детей), КНТ<0,5 – среднетяжелая степень синдрома перегрузки железом (31,7% детей) и КНТ><0,2 – тяжелая степень синдрома перегрузки железом (25,0%). Вирусологическую верификацию HBV проводили методом ИФА и ПЦР. Методом PCR Real Time и молекулярно-генетического анализа проводили детекцию мутаций C282Y, H63D, S65C гена HFE из амплифицированной ДНК с использованием набора реактивов «PRONTO Hemochromatosis» (Israel). Вычисляли коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) по формуле КНТ= sTfR/log10.Ft. Результаты: исследование гена гемохроматоза HFE показало, что подавляющее большинство (84,0%) детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом являлись носителями гетерозиготных, различных по фенотипу, мутантных типов. И только 16,0% больных детей являлись гомозитами дикого (нормального) гена HFE. Анализ фенотипического полиморфизма гена гемохроматоза HFE выявил наличие 3 точечных гетерозиготных мутаций: H63D, S65C и сочетанных вариаций H63D/S65C, последний из которых сопряжен с выраженными формами ХГВ и тяжелой степенью СПЖ. Заключение. Для детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом, характерна высокая частота развития гетерозиготных мутаций гена HFE, фенотипическим проявлением которых явились S65C, H63D, H63D/S65C. Сопоставимость гетерозиготной сочетанной мутации H63D/S65C с выраженными формами ХГВ и тяжелой степенью СПЖ дает основание рассматривать данный фенотип гена HFE как фактор прогрессирования заболевания.>˃ 0,5 – легкая степень синдрома перегрузки железом (43,3% детей), КНТ˂ 0,5 – среднетяжелая степень синдрома перегрузки железом (31,7% детей) и КНТ˂ 0,2 – тяжелая степень синдрома перегрузки железом (25,0%). Вирусологическую верификацию HBV проводили методом ИФА и ПЦР. Методом PCR Real Time и молекулярно-генетического анализа проводили детекцию мутаций C282Y, H63D, S65C гена HFE из амплифицированной ДНК с использованием набора реактивов «PRONTO Hemochromatosis» (Israel). Вычисляли коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) по формуле КНТ= sTfR/log10.Ft.

Результаты

Результаты: исследование гена гемохроматоза HFE показало, что подавляющее большинство (84,0%) детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом являлись носителями гетерозиготных, различных по фенотипу, мутантных типов. И только 16,0% больных детей являлись гомозитами дикого (нормального) гена HFE. Анализ фенотипического полиморфизма гена гемохроматоза HFE выявил наличие 3 точечных гетерозиготных мутаций: H63D, S65C и сочетанных вариаций H63D/S65C, последний из которых сопряжен с выраженными формами ХГВ и тяжелой степенью СПЖ.

Заключение

Заключение. Для детей, больных хроническим гепатитом В с синдромом перегрузки железом, характерна высокая частота развития гетерозиготных мутаций гена HFE, фенотипическим проявлением которых явились S65C, H63D, H63D/S65C. Сопоставимость гетерозиготной сочетанной мутации H63D/S65C с выраженными формами ХГВ и тяжелой степенью СПЖ дает основание рассматривать данный фенотип гена HFE как фактор прогрессирования заболевания.

Purpose

Purpose: to establish the frequency and clinical significance of mutant variations of the HFE gene polymorphism in chronic hepatitis B (CHB) in children with iron overload syndrome (IOS).

Materials and methods

Materials and methods: 60 children with chronic hepatitis B with iron overload syndrome (IOS) were examined. When distributing children into groups, we took into account the criteria we developed for assessing the degree of life expectancy in children with CHB: CST>0.5 – mild degree of life expectancy (43,3% of children), CST˃0.5 – mild degree of life expectancy (43,3% of children), CST˂0,5 – moderate severity of life expectancy (31,7% of children) and CST˂0,2 – severe degree of SPL (25,0%). Virological verification of HBV was performed by ELISA and PCR. Using PCR Real Time and molecular genetic analysis, HFE gene C282Y, H63D, S65C mutations were detected from amplified DNA using the PRONTO Hemochromatosis reagent kit (Israel). The transferrin saturation coefficient (CST) was calculated using the formula CST = sTfR / log10.Ft. Results:

Results

Results: The study of the hemochromatosis gene HFE showed that the overwhelming majority (84,0%) of children with CHB with IOS were carriers of heterozygous, phenotypically different, mutant types. And only 16,0% of sick children were homozites of the wild (normal) HFE gene. Analysis of the phenotypic polymorphism of the hemochromatosis gene HFE revealed the presence of three point heterozygous mutations: H63D, S65C and combined variations in H63D / S65C, the latter of which is associated with severe forms of CHB and severe IOS.

Conclusion

Conclusion. Children with CHB with IOS are characterized by a high incidence of heterozygous mutations in the HFE gene, the phenotypic manifestations of which were S65C, H63D, H63D / S65C. The comparability of the heterozygous combined mutation H63D / S65C with severe forms of CHB and a severe degree of IOS gives grounds to consider this phenotype of the HFE gene as a factor in the progression of the disease.

детихронический гепатит Всиндром перегрузки железомген гемахроматоза HFEchildrenchronic hepatitis Biron overload syndromeHFE hemahromatosis geneReferencesDefresne F. Chronic hepatitis B in children: Therapeutic challenges and perspective / F. Defresne, E.Sokal // Gastroenterology and Hepatology. 2016; 32:368-371.Defresne F. Chronic hepatitis B in children: Therapeutic challenges and perspective / F. Defresne, E.Sokal // Gastroenterology and Hepatology. 2016; 32:368-371.Лукина, Е.А. Метаболизм железа в норме и при патологии / Е.А. Лукина [и др.] // Клиническая онкогематология. – 2015. – № 4. – С. 355–361.Lukina E.A Iron metabolism is normal and pathological. / Lukina E.A. [et al.] // Clinical Oncohematology. – 2015. – No. 4. – S. 355-361.WHO/Global hepatitis report; 2017.Bardou-Jacquet E. GNPAT variant associated with severe iron overload in HFE hemochromatosis. / E. Bardou-Jacquet [et al.] //Hepatology, 2015; 62 (6): 1917-1918.Bardou-Jacquet E. GNPAT variant associated with severe iron overload in HFE hemochromatosis. / E. Bardou-Jacquet [et al.] //Hepatology, 2015; 62 (6): 1917-1918.Munoz M. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homeostasis. / M. Munoz [et al.] / J ClinPathol.- 2011; 64:281-286.Munoz M. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homeostasis. / M. Munoz [et al.] / J ClinPathol.- 2011; 64:281-286.Tandara L. Iron metabolism: current facts and future directions. / Tandara L. [et al.] // BiochemiaMedica.- 2012.- 22(3).-Р.311-328.Tandara L. Iron metabolism: current facts and future directions. / Tandara L. [et al.] // BiochemiaMedica.- 2012.- 22(3).-Р.311-328.Inoyatova F.I. Molecular mechanisms of disorders in the transport system of iron metabolism in refractory anemia in children with chronic viral liver disease. / F.I. Inoyatova [et al.] // Information letter. Tashkent – 2017.12 p.Тарасова, И.С. Разработка и научное обоснование скрининга железодефицитных состояний у подростков : автореф. дисс. … д-ра. мед. наук. / И.С.Тарасова. – 2013. – 67с.Tarasova I.S. Development and scientific substantiation of screening for iron deficiency conditions in adolescents: author. diss. ... dr. honey. sciences. / I.S. Tarasova. – 2013.- 67s.Warne C.D. HFE p.C282Y homozygosity predisposes to rapid serum ferritin rise after menopause: A genotype-stratified cohort study of hemochromatosis in Australian women. / C.D. Warne [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. 2017; 32 (4): 797-802.Warne C.D. HFE p.C282Y homozygosity predisposes to rapid serum ferritin rise after menopause: A genotype-stratified cohort study of hemochromatosis in Australian women. / C.D. Warne [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. 2017; 32 (4): 797-802.Powell L.W. Haemochromatosis. / L.W. Powell Lancet. [et al.] // 2016; 388(10045): 706-716.Powell L.W. Haemochromatosis. / L.W. Powell Lancet. [et al.] // 2016; 388(10045): 706-716.Тарасова, Н.Е. Феррокинетика и механизмы её регуляции в организме человека / Н.Е. Тарасова [и др]. // Журнал фундаментальной медицины и биологии. – 2012. – № 1. – С.10–16.Tarasova N.E. Ferrokinetics and mechanisms of its regulation in the human body. / N.E. Tarasova [et al.]. // Journal of fundamental medicine and biology.-2012. – No. 1. S.10-16.Волошина, Н.Б. Гемохроматоз – современное состояние проблемы / Н.Б. Волошина [и др.] // Терапевтический архив. – 2018. – № 3. – С.107–112.Voloshina N.B. Hemochromatosis is the current state of the problem. / N.B. Voloshina [et al.] // Therapeutic Archive. – 2018; 03: S.107-112Wood M.J. Serum ferritin concentration predicts hepatic fibrosis better than hepatic iron concentration in human HFEHaemochromatosis / M.J. Wood [et al.] // Liver International. 2017; 37(9): 1382-1388.Wood M.J. Serum ferritin concentration predicts hepatic fibrosis better than hepatic iron concentration in human HFEHaemochromatosis. / M.J. Wood [et al.] // Liver International. 2017; 37(9): 1382-1388.Bacon В.R. Diagnosis and management of management of hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. / Bacon В.R. [et al.] // Hepatolog. 2011; 54: 328-343.Bacon В.R. Diagnosis and management of management of hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. / Bacon В.R. [et al.] // Hepatolog. 2011; 54: 328-343.Пальцев, И.В. Мутации гена HFE как фактор развития гемохроматоза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / И.В. Пальцев [и др.]. // Проблемы здоровья и экологии. – 2010. – С. 56.Paltsev I.V. Mutations of the HFE gene as a factor in the development of hemochromatosis in patients with chronic diffuse liver diseases. / I.V. Pal’tsev [et al.]. // Problems of health and ecology.-2010.-S.-56.Powell L.W. Haemochromatosis. / L.W. Powell, R.C. Seckington, Y. Deugnier [et al.] // Lancet. 2016; 388(10045): 706-716.Powell L.W. Haemochromatosis. / L.W. Powell, R.C. Seckington, Y. Deugnier [et al.] // Lancet. 2016; 388(10045): 706-716.Salama K. M. Liver Enzymes in Children with betaThalassemia Major: Correlation with Iron Overload and Viral Hepatitis. / K. M. Salama [et al.] // OA Maced J Med Sci. 2015 Jun 15; 3(2):287-292.Salama K. M. Liver Enzymes in Children with beta-Thalassemia Major: Correlation with Iron Overload and Viral Hepatitis. / K. M. Salama [et al.] // OA Maced J Med Sci. 2015 Jun 15; 3(2):287-292.Brissot P. Non-transferrin bound iron: a key role in iron overload and iron toxicity. / P. Brissot [et al.] // Biochim. Biophys. Acta.-2012; 1820:401-408.Brissot P. Non-transferrin bound iron: a key role in iron overload and iron toxicity. / P. Brissot [et al.] // Biochim. Biophys. Acta.-2012; 1820:401-408.Moretti D. Relevance of dietary iron intake and bioavailability in the management of HFE hemochromatosis: a systematic review. / D. Moretti [et al.] // American Journal of Clinical Nutricion. 2013; 98 (2): 468-479.Moretti D. Relevance of dietary iron intake and bioavailability in the management of HFE hemochromatosis: a systematic review. / D. Moretti [et al.] // American Journal of Clinical Nutricion. 2013; 98 (2): 468-479.Лохматова, М.Е. Генетически обусловленные нарушения обмена железа / М.Е. Лохматова [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. – 2017. – № 3. – С. 83–91.Lokhmatova M.E. Genetically determined disorders of iron metabolism. / M.E. Lokhmatova [et al.] // Questions of hematology / oncology and immunology in pediatrics. – 2017; No. 3: P.83-91.Delatycki M.B. Reduced mortality due to phlebotomy in moderately iron-loaded HFE haemochromatosis? The need for clinical trials. M.B. Delatycki [et al.] // Journal of Hepatology.2015; 63(1):282-283.Delatycki M.B. Reduced mortality due to phlebotomy in moderately iron-loaded HFE haemochromatosis? The need for clinical trials. M.B. Delatycki [et al.] // Journal of Hepatology. 2015; 63 (1): 282-283.Тулузановская, И.Г. Мутации в гене HFE, ответственном за наследственный гемохроматоз, у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова / И.Г. Тулузановская [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2018. – № 11. – С. 33–37.Tuluzanovskaya I.G. Mutations in the HFE gene responsible for hereditary hemochromatosis in patients with WilsonKonovalov disease. / IG Tuluzanovskaya [et al.] // Experimental and clinical gastroenterology. – 2018. – No. 11. P.33-37.Будневский, А.В. Эритроферрон как эритроидный регулятор обмена железа / А.В. Будневский [и др.] // Hematology and Transfusiology. – 2016. – № 61 (3). – С. 161–163.A. Budnevsky. Erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. / A.V. Budnevsky [et al.] // Hematology and Transfusiology. – 2016 .-- 61 (3). S.161-163.Brissot P. Genetic hemochromatosis. / P. Brissot, T. Cavey, M. Ropert, P. Guggenbuhl [et al.] // Pathophysiology, diagnostic and therapeutic management. Presse Med. – 2017.–V.46 (12) – P. 288–295.Brissot P. Genetic hemochromatosis. / P. Brissot, T. Cavey, M. Ropert, P. Guggenbuhl [et al.] // Pathophysiology, diagnostic and therapeutic management. Presse Med. – 2017. – V.46 (12) – P. 288–295.Соловьева, А.В. Клинический случай наследственного гемохроматоза / А.В. Соловьева [и др.] // Клинические наблюдения. – 2018. – Т. 99, № 6. – С. 998–1003.Solovieva A.V. A clinical case of hereditary hemochromatosis. / A.V. Solovyova [et al.] // Clinical observations. – 2018. Volume 99. -№6. S. 998-1003.Кривошеев, А.Б. Молекулярно-генетические исследования при хронических диффузных заболеваниях печени / А.Б. Кривошеев [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2020. – Выпуск 182. – № 10. – С. 96–100.Krivosheev A.B. Molecular genetic studies in chronic diffuse liver diseases. / A.B. Krivosheev [et al.] // Experimental and clinical gastroenterology. – 2020. – Issue 182. – No. 10. P.96-100.Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения / V. Desmet [еt al.] // Р.Ж.Г.Г.К. – 1995. – № 2. – С. 38–45.Classification of chronic hepatitis: diagnosis, determination of the severity and stage of the course / Desmet V., Gerber M., Hootnagle I. et al. //R.Zh.G.G.K.-1995.-№2.-С.38-45Иноятова, Ф.И. Молекулярные механизмы нарушений транспортной системы метаболизма железа при рефрактерной анемии у детей с хронической вирусной патологией печени : информационное письмо / Ф.И. Иноятова [и др.]. – Ташкент, 2017. – 12 с.Inoyatova F.I. Molecular mechanisms of disorders of the transport system of iron metabolism in refractory anemia in children with chronic viral liver pathology. / F.I. Inoyatova [et al.] // Information letter. Tashkent – 2017.12 p.Кондратова, М.А. Мутации в гене HFE у больных неалкогольной жировой болезнью печени, особенности обменных нарушений / М.А. Кондратова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2017. – № 145 (9). – С. 18–24.Kondratova M.A. Mutations in the HFE gene in patients with non-alcoholic fatty liver disease, features of metabolic disorders. / M.A. Kondratova [et al.] // Experimental and clinical gastroenterology. – 2017; 145 (9): 18-24.Подзолков, В.И. Трудности диагностики наследственного гемохроматоза у больной с постгеморрагической анемией / В.И. Подзолков [и др.] // Терапевтический архив. – 2019. – № 4. – С. 118–121.Подзолков, В.И. Трудности диагностики наследственного гемохроматоза у больной с постгеморрагической анемией / В.И. Подзолков [и др.] // Терапевтический архив. – 2019. – № 4. – С. 118–121.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.