jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2020-12-5-48-55jofin-1143Research ArticleОригинальные исследованияOriginal ResearchТяжелые грибковые инфекции у детей с ревматическими заболеваниямиInvasive fungal infections in children with rheumatic diseasesКозловаО. П.KozlovaO. P.

ассистент кафедры клинический микологии, аллергологии и иммунологии,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

olgakozlova07@gmail.comКостикМ. М.KostikM. M.

профессор кафедры госпитальной педиатрии;

руководитель научно-исследовательской группы аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний,

д.м.н., главный внештатный специалист ревматолог детский Северо-Западного федерального округа Российской Федерации,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

kost-mikhail@yandex.ruКузнецоваМ. Д.KuznetsovaM. D.

студентка 4-го курса лечебного факультет,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

d.milena.d@mail.ruДубкоМ. Ф.DubkoM. F.

доцент кафедры госпитальной педиатрии, к.м.н.,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

mf-dubko@yandex.ruСнегиреваЛ. С.SnegirevaL. S.

врач, ревматолог педиатрического отделения № 3 (детская ревматология, кардиология),

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

l.s.snegireva@mail.ruШавкинА. Л.ShavkinA. L.

заведующий отделением диализа,

Санкт-Петербург

Rostov-on-Don

dialys.dgb@gmail.comЛигостаеваЕ. А.LigostaevaE. A.

заведующая педиатрическим отделением, к.м.н.,

Ростов-на-Дону

Rostov-on-Don

elena-odb@yandex.ruКопчакО. Л.KopchakO. L.

врач-ревматолог, к.м.н.,

Киров

Kirov

olgakopchak@mail.ruИгнатьеваС. М.IgnatievaS. M.

заведующая НИЛ молекулярно-генетической микробиологии Научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н. Кашкина,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

svetlana.ignatieva@szgmu.ruБогомоловаТ. С.BogomolovaT. S.

заведующая НИЛ микологического мониторинга и биологии грибов Научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н. Кашкина,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

bogomol52@list.ruКлимкоН. Н.KlimkoN. N.

заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии, д.м.н., профессор,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

n_klimko@mail.ruСеверо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. МечниковаРоссияNorth-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian FederationСанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. АлмазоваРоссияSaint-Petersburg State Pediatric Medical University; National Medical Research Centre named after V.A. AlmazovRussian FederationСанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университетРоссияSaint-Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian FederationДетская городская больница № 1РоссияCity Children’s Hospital № 1Russian FederationОбластная детская клиническая больницаРоссияRegional Children’s Clinical HospitalRussian FederationКировская областная детская клиническая больницаРоссияKirov’s Regional Children’s Clinical HospitalRussian Federation2020180120211254855Copyright © Козлова О.П., Костик М.М., Кузнецова М.Д., Дубко М.Ф., Снегирева Л.С., Шавкин А.Л., Лигостаева Е.А., Копчак О.Л., Игнатьева С.М., Богомолова Т.С., Климко Н.Н., 20212021Козлова О.П., Костик М.М., Кузнецова М.Д., Дубко М.Ф., Снегирева Л.С., Шавкин А.Л., Лигостаева Е.А., Копчак О.Л., Игнатьева С.М., Богомолова Т.С., Климко Н.Н.Kozlova O.P., Kostik M.M., Kuznetsova M.D., Dubko M.F., Snegireva L.S., Shavkin A.L., Ligostaeva E.A., Kopchak O.L., Ignatieva S.M., Bogomolova T.S., Klimko N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/1143Введение

Введение. У детей с ревматическими заболеваниями тяжелые грибковые инфекции (инвазивные микозы) изучены недостаточно.

Цель

Цель. Проанализировать факторы риска, клинические проявления и результаты лечения инвазивных микозов у детей с ревматическими заболеваниями.

Материалы и методы

Материалы и методы. Диагностику и оценку результатов лечения инвазивных микозов проводили на основании критериев EORTC/MSGERS, 2019. Провели обзор литературы из международных баз данных Pubmed и Web of Science за последние 15 лет.

Результаты

Результаты. При ретроспективном мноогоцентровом исследовании выявили 8 детей с ИМ и ревматическими заболеваниями: АНЦА-ассоциированный васкулит (n=4), системная красная волчанка (n=3), ювенильный ревматоидный артрит (n=1). Медиана возраста составила 13,5 лет (8–17), мальчики – 67%. Инвазивный аспергиллез диагностировали у 5 пациентов, инвазивный кандидоз – у 3. Установлены факторы риска развития инвазивных микозов: высокая активность ревматологического заболевания (100%), применение системных глюкокортикостероидов (преднизолон ≥ 0,3 мг/кг/сут) более 21 дня (87,5%), применение иммунодепрессантов (87,5%), недавняя (≤ 2 недель) пульс-терапия системными глюкокортикостероидами (75%), гемофагоцитарный синдром (62,5%), выраженная нейтропения (≤ 0,5×109 /л) более 10 дней (62,5%), лимфоцитопения (≤1,0×109 /л) более 10 дней (37,5%). При инвазивном аспергиллезе у всех пациентов выявили поражение легких, при инвазивном кандидозе – кандидемию. Антифунгальную терапию получали 100% пациентов. Общая выживаемость больных в течение 30 дней от диагностики ИМ составила 37,5%.

Вывод

Вывод. Детей с высокой активностью ревматических заболеваний и интенсивной иммуносупрессивной терапией следует отнести к группе риска развития ИМ с возможной высокой летальностью. 

Introduction

Introduction. In children with rheumatic diseases, severe fungal infections (invasive mycoses – IM) are not well understood.

Objectives

Objectives. To analyze risk factors, disease course of IM in children with systemic rheumatic diseases.

Materials and methods

Materials and methods. For diagnosis of IM were used criteria EORTC/MSGERC, 2019. We reviewed the literature over the past 15 years on IM in children with rheumatic diseases from the international databases Pubmed and Web of Science.

Results

Results. In retrospective multicenter study were included 8 children with IM and systemic rheumatic diseases: ANCA-associated vasculitis (n=4), systemic lupus erythematosus (n=3), juvenile rheumatoid arthritis (n=1). Median age was 13,5 (8-17) y., boys – 67%. Invasive aspergillosis was diagnosed in 5 patients and invasive candidiasis – 3. The risk factors of invasive mycoses were high rheumatic disease activity (100%), corticosteroids (prednisolone ≥ 0,3 mg/kg/d) use for ≥21 d (87,5%), immunosuppressive therapy (87,5%), recent (≤ 2 weeks) pulse steroid therapy (75%), hemophagocytic lymphohistiocytosis (62,5%), prolonged (≥ 10 days) severe neutropenia (≤ 0,5х109/l) (62,5%), and prolonged (≥10 days lymphopenia (≤ 1,0х109/l) (37,5%). In patients with invasive aspergillosis the involved organ was the lung, in patients with invasive candidiasis a candidemia was diagnoses. All patients received antifungal therapy. The overall 30 days survival rate was 37,5%.

Сonclusions

Сonclusions. Children with high rheumatic diseases activity and intensive treatment with immunosuppressive agents should be considered as patients with a high risk of invasive mycoses with a high mortality. 

AspergillusCandidaANCAассоциированный васкулитинвазивные микозыревматологические заболеваниясистемная красная волчанкаAspergillusCandidaANCA-associated vasculitisinvasive mycosesrheumatic diseasessystemic lupus erythematosusReferencesБелов, Б.С. Инфекции нижних дыхательных путей при ревматических заболеваниях / Б.С. Белов, Д.В. Буханова, Г.М. Тарасова // Современная ревматология. – 2018. – № 12(1). – C.47–54.Belov B.S., Bukhanova D.V., Tarasova G.M. Lower respiratory tract infections in rheumatic diseases // Modern Rheumatology Journal. - 2018 .- 12 (1). - P. 47–54. (in Russian)Шадривова, О.В. Клинический случай инвазивного аспергиллеза легких на фоне применения ингибитора фактора некроза опухоли – альфа / О.В. Шадривова [и др.] // Проблемы медицинской микологии. – 2016. – Т.18, № 4. – C. 23–26.Shadrivova O.V., Kozlova O.P., Desyatik E.A., Shagdileeva E.V., Borzova Yu.V., Bogomolova T.S., Ignatieva S.M., Trofimova O.A., Klimko N.N. A clinical case of invasive pulmonary aspergillosis against the background of the use of an inhibitor of tumor necrosis factor - alpha // Problems of medical mycology. - 2016. - T.18, No. 4. - S. 23-26. (in Russian)Santamaría-Alza Y, Sánchez-Bautista J, Fajardo-Rivero JF, Figueroa CL Invasive fungal infections in Colombian patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. – 2018. – 27(7). – P.1116-1122. doi: 10.1177/0961203318763743.Santamaría-Alza Y, Sánchez-Bautista J, Fajardo-Rivero JF, Figueroa CL Invasive fungal infections in Colombian patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. – 2018. – 27(7). – P.1116-1122. doi: 10.1177/0961203318763743.Wang LR, Barber CE, Johnson AS, Barnabe C S Invasive fungal disease in systemic lupus erythematosus: a systematic review of disease characteristics, risk factors, and prognosis // Arthritis Rheum. – 2014. – 44(3). – P.325-330. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.06.001.Wang LR, Barber CE, Johnson AS, Barnabe C S Invasive fungal disease in systemic lupus erythematosus: a systematic review of disease characteristics, risk factors, and prognosis // Arthritis Rheum. – 2014. – 44(3). – P.325-330. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.06.001.Lao M, Wang X, Ding M, Yang Z, Chen H, Liang L, Zhan Z, Chen D Invasive fungal disease in patients with systemic lupus erythematosus from Southern China: a retrospective study // Lupus. – 2019. – 28(1). – P.77-85. doi: 10.1177/0961203318817118.Lao M, Wang X, Ding M, Yang Z, Chen H, Liang L, Zhan Z, Chen D Invasive fungal disease in patients with systemic lupus erythematosus from Southern China: a retrospective study // Lupus. – 2019. – 28(1). – P.77-85. doi: 10.1177/0961203318817118.Wenjie Fang, Min Chen, Jia Liu, Ferry Hagen, Abdullah MS, Al-Hatmi, Peilian Zhang, Yun Guo, Teun Boekhout, Danqi Deng, Jianping Xu, Weihua Pan, Wanqing Liao Cryptococcal meningitis in systemic lupus erythematosus patients: pooled analysis and systematic review // Emerg Microbes Infect. – 2016. – 5(9). – e95. doi: 10.1038/emi.2016.93.Wenjie Fang, Min Chen, Jia Liu, Ferry Hagen, Abdullah MS, Al-Hatmi, Peilian Zhang, Yun Guo, Teun Boekhout, Danqi Deng, Jianping Xu, Weihua Pan, Wanqing Liao Cryptococcal meningitis in systemic lupus erythematosus patients: pooled analysis and systematic review // Emerg Microbes Infect. – 2016. – 5(9) . – e95. doi: 10.1038/emi.2016.93.Hung ML, Liao HT, Chen WS, Chen MH, Lai CC, Tsai CY, Chang DM. Invasive aspergillosis in patients with systemic lupus erythematosus: a retrospective study on clinical characteristics and risk factors for mortality //Lupus. – 2018. – 27(12). – 1944-1952. doi: 10.1177/0961203318796294.Hung ML, Liao HT, Chen WS, Chen MH, Lai CC, Tsai CY, Chang DM. Invasive aspergillosis in patients with systemic lupus erythematosus: a retrospective study on clinical characteristics and risk factors for mortality //Lupus. – 2018. – 27(12). – 1944-1952. doi: 10.1177/0961203318796294.Tragiannidis A, Kyriakidis I, Zündorf I, Groll AH. Invasive fungal infections in pediatric patients treated with tumor necrosis alpha (TNF-α) inhibitors. // Mycoses. – 2017. – 60(4). – P.222-229. doi: 10.1111/myc.12576.Tragiannidis A, Kyriakidis I, Zündorf I, Groll AH. Invasive fungal infections in pediatric patients treated with tumor necrosis alpha (TNF-α) inhibitors. // Mycoses. – 2017. – 60(4). – P.222-229. doi: 10.1111/myc.12576.Donnelly P., Chen S., Kauffman C., Steinbach W., Baddley J., Verweij P., Clancy C., Wingard J., Lockhart S., Groll A., Sorrell T., Bassetti M., Akan H. et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium, Clinical Infectious Diseases, 2019, ciz1008. https://doi.org/10.1093/cid/ciz1008Donnelly P., Chen S., Kauffman C., Steinbach W., Baddley J., Verweij P., Clancy C., Wingard J., Lockhart S., Groll A., Sorrell T., Bassetti M., Akan H. et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium, Clinical Infectious Diseases, 2019, ciz1008. https://doi. org/10.1093/cid/ciz1008Silva MF, Ferriani MP, Terreri MT, Pereira RM, Magalhães CS, Bonfá E, Campos LM, Okuda EM, Appenzeller S, Ferriani VP, Barbosa CM, Ramos VC, Lotufo S, Silva CA. A Multicenter Study of Invasive Fungal Infections in Patients with Childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus // J Rheumatol. – 2015.– 42(12). – P.2296-2303. doi: 10.3899/jrheum.150142.Silva MF, Ferriani MP, Terreri MT, Pereira RM, Magalhães CS, Bonfá E, Campos LM, Okuda EM, Appenzeller S, Ferriani VP, Barbosa CM, Ramos VC, Lotufo S, Silva CA. A Multicenter Study of Invasive Fungal Infections in Patients with Childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus // J Rheumatol. – 2015.– 42(12). – P.2296-2303. doi: 10.3899/jrheum.150142.Dixon WG, Suissa S, Hudson M. The association between systemic glucocorticoid therapy and the risk of infection in patients with rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analyses // Arthritis Res Ther. – 2011. – 13(4). – R139. doi:10.1186/ar3453.Dixon WG, Suissa S, Hudson M. The association between systemic glucocorticoid therapy and the risk of infection in patients with rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analyses // Arthritis Res Ther. – 2011. – 13(4). – R139. doi:10.1186/ar3453.Kourbeti IS, Ziakas PD, Mylonakis E. Biologic therapies in rheumatoid arthritis and the risk of opportunistic infections: a meta-analysis // Clin Infect Dis. – 2014.– 58(12). – P.1649– 1657. doi:10.1093/cid/ciu185.Kourbeti IS, Ziakas PD, Mylonakis E. Biologic therapies in rheumatoid arthritis and the risk of opportunistic infections: a meta-analysis // Clin Infect Dis. – 2014.– 58(12). – P.1649– 1657. doi:10.1093/cid/ciu185.Кучинская Е.М. Современные основы формализированного описания течения системной красной волчанки у детей / Е.М. Кучинская, М.М. Костик, В.Г. Часнык // Педиатр. – 2017. – Т. 8. – № 2. – С. 68–80. doi: 10.17816/PED8268-80.Kuchinskaya E.M., Kostik M.M., Chasnyk V.G. Modern foundations of a formalized description of the course of systemic lupus erythematosus in children // Pediatr. - 2017. - T. 8. - No. 2. - P. 68–80. doi: 10.17816/PED8268-80. (in Russian)Chen HS, Tsai WP, Leu HS, Ho HH, Liou LB. Invasive fungal infection in systemic lupus erythematosus: An analysis of 15 cases and a literature review // Rheumatology. – 2007. – 46. – P.539–544.Chen HS, Tsai WP, Leu HS, Ho HH, Liou LB. Invasive fungal infection in systemic lupus erythematosus: An analysis of 15 cases and a literature review // Rheumatology. – 2007. – 46. – P.539–544.Silva MF, Ribeiro AS, Fiorot FJ, Aikawa NE, Lotito AP, Campos LM, Invasive aspergillosis: a severe infection in juvenile systemic lupus erythematosus patients // Lupus 2012. – 21. – P.1011–1016.Silva MF, Ribeiro AS, Fiorot FJ, Aikawa NE, Lotito AP, Campos LM, Invasive aspergillosis: a severe infection in juvenile systemic lupus erythematosus patients // Lupus 2012. – 21. – P.1011–1016.Horneff G. Biologic-associated infections in pediatric rheumatology // Curr Rheumatol Rep. – 2015. – 17:66.Horneff G. Biologic-associated infections in pediatric rheumatology // Curr Rheumatol Rep. – 2015. – 17:66.Seminerio JL, Loftus EV, Colombel JF, Thapa P, Sandborn WJ. Infliximab for Crohn’s disease: the first 500 patients followed up through 2009 // Dig Dis Sci. – 2013. – 58. – P.797–806.Seminerio JL, Loftus EV, Colombel JF, Thapa P, Sandborn WJ. Infliximab for Crohn’s disease: the first 500 patients followed up through 2009 // Dig Dis Sci. – 2013. – 58. – P.797–806.Toussi SS, Pan N, Walters HM, Walsh TJ. Infections in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis and inflammatory bowel disease treated with tumor necrosis factor-α inhibitors: systematic review of the literature // Clin Infect Dis. – 2013. – 57. – P.1318–1330.Toussi SS, Pan N, Walters HM, Walsh TJ. Infections in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis and inflammatory bowel disease treated with tumor necrosis factorinhibitors: systematic review of the literature // Clin Infect Dis. – 2013. – 57. – P.1318–1330.Veereman-Wauters G, de Ridder L, Veres G, et al. Risk of infection and prevention in pediatric patients with IBD: ESPGHAN IBD Porto Group commentary // J Pediatr Gastroenterol Nutr. – 2012. – 54. – P. 830–837.Veereman-Wauters G, de Ridder L, Veres G, et al. Risk of infection and prevention in pediatric patients with IBD: ESPGHAN IBD Porto Group commentary // J Pediatr Gastroenterol Nutr. – 2012. – 54. – P. 830–837.Румянцев, А.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у детей / А.Г. Румянцев [и др.]. – 2015. – М / ГОСТ Р 56034-2014. – 38 с.Rumyantsev A.G., Maschan A.A., Maschan M.A., Novichkova G.A. Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in children. - 2015. - M / GOST R 56034-2014. - 38 S. (in Russian)Dhote R, Simon J, Papo T, Detournay B, Sailler L, Andre MH, Dupond JL, Larroche C, Piette AM, Mechenstock D, Ziza JM, Arlaud J, Labussiere AS, Desvaux A, Baty V, Blanche P, Schaeffer A, Piette JC, Guillevin L, Boissonnas A, Christoforov B. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review.Arthritis Rheum. 2003 Oct 15;49(5):633-639.Dhote R, Simon J, Papo T, Detournay B, Sailler L, Andre MH, Dupond JL, Larroche C, Piette AM, Mechenstock D, Ziza JM, Arlaud J, Labussiere AS, Desvaux A, Baty V, Blanche P, Schaeffer A, Piette JC, Guillevin L, Boissonnas A, Christoforov B. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review.Arthritis Rheum. 2003 Oct 15;49(5):633-639.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.