jofinЖурнал инфектологииJournal Infectology2072-6732IPO “АIDSSPbR"10.22625/2072-6732-2020-12-5-29-39jofin-1141Research ArticleОригинальные исследованияOriginal ResearchОценка лекарственной устойчивости вич-1 к элсульфавирину и эффективность его применения среди российских пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препаратыEvaluation of the HIV-1 drug resistance to elsulfavirine and the effectiveness of it among Russian treatment-naïve patientsКириченкоА. А.KirichenkoA. A.

научный сотрудник научной группы разработки новых методов диагностики ВИЧ и вирусных гепатитов,

Москва

Moscow

kotova-kirichenko@mail.ruКиреевД. Е.KireevD. E.

научный сотрудник научной группы разработки новых методов диагностики ВИЧ и вирусных гепатитов, к.м.н.,

Москва

Moscow

dmitkireev@yandex.ruКравченкоА. В.KravchenkoA. V.

ведущий научный сотрудник специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИД,  д.м.н., профессор,

Москва

Moscow

kravtchenko@yandex.ruПокровскаяА. В.PokrovskayaA. V.

старший научный сотрудник специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИД;

доцент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии медицинского института, к.м.н.,

Москва

Moscow

pokrovskaya_av@mail.ruКуимоваУ. А.KuimovaU. A.

научный сотрудник специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИД, к.м.н.,

Москва

ulyanakuimova@gmail.ruСизоваН. В.SizovaN. V.

заместитель главного врача;

доцент кафедры социально-значимых инфекций д.м.н.,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

natalia_v_sizova@mail.ruМайороваС. О.MayorovaS. O.

заведующая поликлиническим инфекционным отделением, к.м.н.,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

svetlana.majorova11@yandex.ruГусевД. А.GusevD. A.

заведующий кафедрой инфекционных болезней и микробиологии;

главный врач, д.м.н., профессор,

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

gusevden-70@mail.ruПокровскийВ. В.PokrovskyV. V.

заведующий специализированной научно-исследовательской лабораторией эпидемиологии и профилактики СПИД, академик РАН,

Москва

Moscow

pokrovsky.vad@yandex.ruЦентральный научно-исследовательский институт эпидемиологииРоссияCentral Research Institute of EpidemiologyRussian FederationЦентральный научно-исследовательский институт эпидемиологии; Российский университет дружбы народовРоссияCentral Research Institute of Epidemiology; Russian University of People`s FriendshipRussian FederationЦентральный научно-исследовательский институт эпидемиологииRussian FederationСанкт-Петербургский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. ПавловаРоссияSaint-Petersburg Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases; First Saint-Petersburg State Medical University named after academician I.P. PavlovRussian FederationСанкт-Петербургский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниямиРоссияSaint-Petersburg Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious DiseasesRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова; Клиническая инфекционная больница им. С.П. БоткинаРоссияNational Medical Research Centre named after V.A. Almazov; Clinical Infectious Hospital named after S.P. BotkinRussian Federation2020180120211252939Copyright © Кириченко А.А., Киреев Д.Е., Кравченко А.В., Покровская А.В., Куимова У.А., Сизова Н.В., Майорова С.О., Гусев Д.А., Покровский В.В., 20212021Кириченко А.А., Киреев Д.Е., Кравченко А.В., Покровская А.В., Куимова У.А., Сизова Н.В., Майорова С.О., Гусев Д.А., Покровский В.В.Kirichenko A.A., Kireev D.E., Kravchenko A.V., Pokrovskaya A.V., Kuimova U.A., Sizova N.V., Mayorova S.O., Gusev D.A., Pokrovsky V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/1141Цель

Цель: проанализировать частоту встречаемости мутаций резистентности к элсульфавирину и оценить эффективность его применения среди ВИЧинфицированных пациентов, ранее не имевших опыта приема антиретровирусных препаратов, в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены 578 больных ВИЧ-инфекцией, которые были распределены в 3 группы. Первая группа состояла из 354 ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов, для которых были получены нуклеотидные последовательности ВИЧ-1 в рамках рутинного тестирования на лекарственную устойчивость. Вторая исследуемая группа включала 111 ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов, обследованных на лекарственную устойчивость перед назначением антиретровирусной терапии, содержащей элсульфавирин. Третья исследуемая группа включала 113 ВИЧинфицированных пациентов, ранее не имевших опыта приема антиретровирусных препаратов, каждому из которых была назначена схема антиретровирусной терапии, содержащая элсульфавирин, без предварительного теста на лекарственную устойчивость. Период наблюдения за пациентами второй и третьей группы, получившими лечение, составил 24 недели. Для оценки эффективности антиретровирусной терапии у пациентов оценивались вирусная нагрузка, количество CD4+-лимфоцитов и приверженность терапии. Для выявления мутаций резистентности и субтипирования ВИЧ-1 использовали базу данных Стэнфордского университета HIVdb (v. 8.9-1). Для уточнения полученных результатов субтипирования проведен филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей с помощью программы MEGA (v. 6.0).

Результаты

Результаты. Уровень распространения мутаций, ассоциированных со снижением чувствительности к элсульфавирину, среди ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов составил 1,7% и 4,5% для первой и второй группы пациентов соответственно. У всех пациентов были выявлены только одиночные мутации резистентности, что, согласно результатам доклинических исследований, не может вызвать лекарственную устойчивость к препарату. Применение элсульфавирина в реальной клинической практике среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, продемонстрировало хорошую вирусологическую и иммунологическую эффективность препарата. В результате 24 недель терапии у пациентов второй группы не наблюдали неэффективности лечения и развития резистентности вируса. Среди пациентов третьей группы у 6 пациентов (5,3%) был установлен вирусологический неуспех терапии, связанный с резистентностью вируса к применяемой схеме. У всех пациентов с вирусологическим неуспехом был выявлен профиль мутаций резистентности, ассоциированный с высоким уровнем лекарственной устойчивости к одному из препаратов применяемой схемы, ламивудину. Кроме того, у 1 пациента была выявлена комбинация мутаций, снижающая чувствительность к элсульфавирину, и у 4 пациентов были выявлены мутации, которые способны снижать чувствительность к элсульфавирину в комбинации с другими мутациями.

Заключение

Заключение. Низкий уровень распространения мутаций, ассоциированных со снижением восприимчивости к элсульфавирину, и отсутствие комбинаций мутаций позволяют прогнозировать успешное применение препарата для российских пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов. Зарегистрированные случаи вирусологического неуспеха антиретровирусной терапии сложны в интерпретации в отношении элсульфавирина в связи с отсутствием точного перечня мутаций и их комбинаций, и ассоциаций со степенью устойчивости к нему. Данное исследование впервые описывает профили мутаций у пациентов с вирусологическим неуспехом терапии, содержащей элсульфавирин, и демонстрирует необходимость дальнейшего изучения профиля резистентности к препарату in vitro и in vivo. 

The aim of the study

The aim of the study: to analyze the prevalence of resistance mutations to elsulfavirine and to evaluate the effectiveness of it among HIV-infected treatment-naïve patients in real clinical practice.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 578 patients with HIV infection, which divided into 3 groups. The first group is 354 HIV-infected treatment-naïve patients for whom HIV-1 nucleotide sequences were obtained as part of routine drug resistance testing. The second study group included 111 HIV-infected treatment-naïve patients, tested for drug resistance before the antiretroviral therapy containing elsulfavirine. The third study group included 113 HIV-infected treatment-naïve patients, each of whom was assigned a treatment regimen containing elsulfavirine without prior drug resistance testing. The observation period for patients of the second and third groups who received treatment was 24 weeks. To assess the effectiveness of antiretroviral therapy in patients, viral load, CD4+ T-cell counts, and adherence to therapy were assessed. HIV-1 subtypes and drug resistance mutations were determined using the Stanford HIV Resistance Database (v. 8.9-1). To clarify the results of subtyping, phylogenetic analysis of nucleotide sequences was carried out using the MEGA program (v. 6.0).

Results

Results. The prevalence of mutations associated with decreased susceptibility to elsulfavirine among HIV-infected treatment-naïve patients was 1.7% and 4.5% for the first and second groups of patients, respectively. All of the patients have only single resistance mutations which, according to the results of preclinical studies, cannot cause drug resistance. The use of elsulfavirine in real clinical practice among treatment-naïve patients has demonstrated good virological and immunological efficacy of the drug. As a result of 24 weeks of therapy in patients of the second group, no treatment ineffectiveness, and the development of drug resistance were observed. Among the patients of the third group, 6 patients (5.3%) have the virological failure of therapy associated with the resistance to the used drugs. All patients with virological failure had a resistance mutation profile associated with a high level of drug resistance to one of the drugs in the treatment regimen, lamivudine. Additionally, 1 patient had a combination of mutations that reduce susceptibility to elsulfavirine, and 4 patients had mutations that can reduce susceptibility to elsulfavirine in combination with other mutations.

Conclusion

Conclusion. The low prevalence of mutations associated with a decrease in susceptibility to elsulfavirine and the absence of combinations of mutations make it possible to predict the successful use of this drug for Russian treatment-naïve patients. Reported cases of virological failure of antiretroviral therapy are difficult to interpret in the context of elsulfavirine due to the lack of an exact list of mutations and their combinations, and associations with the degree of resistance to it. This study describes for the first time the mutation profiles in patients with virological failure of therapy containing elsulfavirine and demonstrates the necessity of the further study of drug resistance profile to drug in vitro and in vivo.

ВИЧ-1антиретровирусная терапияненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазыэлсульфавиринлекарственная устойчивостьHIV-1ARTNNRTIelsulfavirinedrug resistanceReferencesWang Y., E. De Clercq, G. Li. Current and emerging nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) for HIV-1 treatment. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019; 15(10): 813- 829. DOI: 10.1080/17425255.2019.1673367.Wang Y., E. De Clercq, G. Li. Current and emerging nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) for HIV-1 treatment. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019; 15(10): 813- 829. DOI: 10.1080/17425255.2019.1673367.Sluis-Cremer N., M.A. Wainberg, R.F. Schinazi. Resistance to reverse transcriptase inhibitors used in the treatment and prevention of HIV-1 infection. Future Microbiol. 2015; 10(11): 1773-82. DOI: 10.2217/fmb.15.106.Sluis-Cremer N., M.A. Wainberg, R.F. Schinazi. Resistance to reverse transcriptase inhibitors used in the treatment and prevention of HIV-1 infection. Future Microbiol. 2015; 10(11): 1773-82. DOI: 10.2217/fmb.15.106.Николенко, Г.Н. Механизмы лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы / Г.Н. Николенко [и др.] // Молекулярная биология. – 2011. – № 1. – С. 108– 126.Nikolenko G.N., Kotelkin A.T., Oreshkova S.F., Ilyichev A.A. Mechanisms of HIV-1 drug resistance to nucleoside and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. Molecular Biology, 2011, Vol. 45, No. 1, pp. 93–109 (In Russian).Namasivayam V., Vanangamudi M., Kramer V.G., et al. The Journey of HIV-1 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) from Lab to Clinic. J Med Chem. 2019; 62(10): 4851-4883. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00843.Namasivayam V., Vanangamudi M., Kramer V.G., et al. The Journey of HIV-1 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) from Lab to Clinic. J Med Chem. 2019; 62(10): 4851-4883. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00843.Бобкова, М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ / М.Р. Бобкова. – М.: Человек, 2014. – 288 с.Bobkova M.R. Lekarstvennaya ustoychivost’. Moscow: Chelovek. 2014, 288 p. (In Russian).Валуев-Эллистон, В.Т. Новые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1: комбинаторный подход / В.Т. Валуев-Эллистон, С.Н. Кочетков // Успехи биологической химии. – 2017. – Т. 57. – C. 331–384.Valuev-Elliston V.T., Kochetkov S.N. New non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase: a combinatorial approach. Advances in Biological Chemistry, 2017,Vol. 57, pp. 331–384. (In Russian).Antinori A., Zaccarelli M., Cingolani A., et al. Crossresistance among nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors limits recycling efavirenz after nevirapine failure. AIDS Res Hum Retroviruses. 2002; 18(12): 835 838. DOI: 10.1089/08892220260190308.Antinori A., Zaccarelli M., Cingolani A., et al. Crossresistance among nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors limits recycling efavirenz after nevirapine failure. AIDS Res Hum Retroviruses. 2002; 18(12): 835 838. DOI: 10.1089/08892220260190308.Battini L., Bollini M. Challenges and approaches in the discovery of human immunodeficiency virus type-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Med Res Rev. 2019; 39(4): 1235-1273. DOI: 10.1002/med.21544.Battini L., Bollini M. Challenges and approaches in the discovery of human immunodeficiency virus type-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Med Res Rev. 2019; 39(4): 1235-1273. DOI: 10.1002/med.21544.Rai M.A., Pannek S., Fichtenbaum C.J. Emerging reverse transcriptase inhibitors for HIV-1 infection. Expert Opin Emerg Drugs. 2018; 23(2): 149-157. DOI:10.1080/14728214.2018.14742 02.Rai M.A., Pannek S., Fichtenbaum C.J. Emerging reverse transcriptase inhibitors for HIV-1 infection. Expert Opin Emerg Drugs. 2018; 23(2): 149-157. DOI:10.1080/14728214.2018.1474202.Покровский, В.В. Рекомендации по лечению больных ВИЧ-инфекцией и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ / В.В. Покровский [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. – 2019. – № 4 (приложение). – С. 1–87.Pokrovsky V.V., Yurin O.G., Kravchenko A.V. et al. Recommendations for the treatment of HIV Infection And related Diseases, chemoprophylaxis of HIV infection. Epidemiology and Infectious Diseases. Current Items, 2019, No. 4, Suppl. pp. 1–87 (In Russian).Кравченко, А.В. Эффективность и безопасность нового российского ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы элсульфавирина в первой линии лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с двумя нуклеозидными/ нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы – исследование 96 недель / А.В. Кравченко [и др.] // Журнал инфектологии. – 2018. – № 2. – C. 76–82.Kravchenko A.V., Orlova-Morozova E.A., Shimonova T.E., Kozyrev O.A., Nagimova F.I., Zaharova N.G., Ivanova E.S., Kuimova U.A., Popova A.A., Chernova O.E., Tonkih O.S., Gusev D.A., Yakovlev A.A., Pokrovsky V.V., Bychko V.V., Vostokova N.V. Efficacy and safety of novel russian non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor elsulfavirine in combination with 2 nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors in firstline HIV treatment – 96-week study. Journal Infectology. 2018; Vol. 10, No. 2, pp. 76–82 (In Russian).Al-Salama, Z. T. Elsulfavirine: First global approval. Drugs. 2017; 77(16): 1811-1816. DOI: 10.1007/s40265-017-0820-3.Al-Salama, Z. T. Elsulfavirine: First global approval. Drugs. 2017; 77(16): 1811-1816. DOI: 10.1007/s40265-017-0820-3.Javanbakht H., Ptak R.G., Chow E., et al. In vitro resistance development for RO-0335, a novel diphenylether nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor. Antiviral Research. 2010; 86: 212–219 DOI: 10.1016/j.antiviral.2010.02.323.Javanbakht H., Ptak R.G., Chow E., et al. In vitro resistance development for RO-0335, a novel diphenylether nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor. Antiviral Research. 2010; 86: 212–219 DOI: 10.1016/j.antiviral.2010.02.323.Инструкция по применению лекарственного препарата ЭЛПИДА®. URL: http://arvt.ru/sites/default/ files/elpida.pdf (Июль 2020).Instructions for the use of the drug ELPIDA®. URL: http://arvt.ru/sites/default/files/elpida.pdf (July 2020) (In Russian).Murphy R.L., Kravchenko A., Orlova-Morozova E., et al. Elsulfavirine as compared to efavirenz in combination with TDF/FTC: 48-week study. CROI. 2017; Abstract no. 452LB plus poster 2637. Available online: https://www.croiconference.org/abstract/elsulfavirine-compared-efavirenz-combinationtdfftc-48-week-study/ (accessed on 12 August 2020).Murphy R.L., Kravchenko A., Orlova-Morozova E., et al. Elsulfavirine as compared to efavirenz in combination with TDF/FTC: 48-week study. CROI. 2017; Abstract no. 452LB plus poster 2637. Available online: https://www.croiconference.org/abstract/elsulfavirine-compared-efavirenz-combinationtdfftc-48-week-study/ (accessed on 12 August 2020).Foley B.T., Leitner T., Paraskevis D., et al. Primate immunodeficiency virus classification and nomenclature: Review. Infect Genet Evol. 2016; 46: 150–158. DOI: 10.1016/j.meegid.2016.10.018.Foley B.T., Leitner T., Paraskevis D., et al. Primate immunodeficiency virus classification and nomenclature: Review. Infect Genet Evol. 2016; 46: 150–158. DOI: 10.1016/j.meegid.2016.10.018.Bobkova M. Current status of HIV-1 diversity and drug resistance monitoring in the former USSR. AIDS Rev. 2013; 15(4): 204–212. PMID: 24192601.Bobkova M. Current status of HIV-1 diversity and drug resistance monitoring in the former USSR. AIDS Rev. 2013; 15(4): 204–212. PMID: 24192601.Казеннова, Е.В. Естественные полиморфизмы гена pol варианта ВИЧ-1 IDU-A / Е.В. Казеннова [и др.] // ВИЧинфекция и иммуносупрессии. – 2012. – № 4. – С. 44–51.Kazennova E.V., Lapovok I.A., Laga V.Yu., Vasilyev A.V., Bobkova M.R. Natural polymorphisms of HIV-1 IDU-A variant pol gene. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2012, Vol. 4, No. 4, pp. 44–51 (In Russian).Кириченко, А.А. Уровень и структура лекарственной устойчивости ВИЧ-1 среди пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов с момента начала применения антиретровирусной терапии в Российской Федерации / А.А. Кириченко [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2019. – № 11 (2). – С. 5–83.Kirichenko A.A., Kireev D.E., Lopatukhin A.E., Murzakova A.V., Lapovok I.A., Ladnaya N.N., Pokrovsky V.V. Prevalence and structure of HIV-1 drug resistance among treatment naive patients since the introduction of antiretroviral therapy in the Russian Federation. HIV Infection and Immunosupressive Disorders, 2019, Vol. 11, No. 2, рр. 75–83 (In Russian).DOI: http://dx.doi.org/10.22328/2077-9828-2019-11-2-75-83.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.